Hiszpański rejestr kobiet w ciąży z COVID-19 (OBS COVID)

Uzasadnienie Do tej pory w niewielu badaniach opisano wpływ wirusa SARS-CoV-2 na przebieg ciąży, w szczególności infekcję występującą w trzecim trymestrze ciąży. Wpływ wirusa na pierwszy i drugi trymestr ciąży pozostaje nieznany i musi zostać pilnie określony. Wszystkie aktualne zalecenia opierają się na mniej niż 50 przypadkach opublikowanych w literaturze, ze spekulacjami na temat różnych aspektów postępowania. Aby zidentyfikować umiarkowane skutki (takie jak transmisja pionowa, śmierć płodu, śmierć matki lub noworodka), wymagane są większe rozmiary próbek niż obecnie dostępne, aby umożliwić dokładne oszacowanie ryzyka. Opisany tutaj krajowy rejestr COVID-19 w ciąży jest narzędziem służącym do udostępniania i centralizacji danych dotyczących narażenia na SARS-CoV-2 w czasie ciąży w ustrukturyzowany sposób. Powinno to przyspieszyć proces prospektywnego pozyskiwania obszernego, obiektywnego zbioru danych i będzie gromadzić informacje na poziomie krajowym.

Hipoteza i cele badania Hipoteza Choroba COVID-19 wpływa na przebieg ciąży oraz ma wpływ na chorobowość i śmiertelność matek i okołoporodowych działania mające na celu poprawę ich opieki.

Główny cel Zbieranie i analiza przypadków COVID-19 u kobiet w ciąży i po porodzie we współpracujących ośrodkach zdrowia.

Cele drugorzędne

1. Ustalić częstość występowania zakażeń COVID-19 rozpoznanych u kobiet w ciąży w populacji hiszpańskiej.
2. Określ zmienne, które są związane z większą chorobowością matek i noworodków.
3. Sprawdź, czy występuje transmisja pionowa.
4. Oceń ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 w czasie ciąży.
5. Scharakteryzuj przebieg kliniczny zakażenia SARS-CoV-2 w czasie ciąży (np. nasilenie objawów matczynych, rozkład wieku ciążowego w momencie zachorowania, przyjęcie na OIOM, wentylacja mechaniczna, zgon).
6. Oceń ilościowo ryzyko wystąpienia niekorzystnych skutków ciąży (np. poronienia, urodzenia martwego dziecka, ograniczenia wzrostu) i noworodka (np. OIOM-u dla noworodków, wcześniactwa, śmierci, wad wrodzonych).
7. Zidentyfikuj dodatkowe czynniki ryzyka i modyfikatory ryzyka (np. zakażenie objawowe, SARS-CoV-2 dodatni płyn owodniowy, koinfekcje).
8. Opracuj responsywne narzędzie do gromadzenia danych w całej sieci placówek opieki zdrowotnej, aby zapewnić szybką ocenę ryzyka związanego z pojawiającymi się w przyszłości patogenami i pomóc w opracowaniu wytycznych dotyczących tej choroby.
9. Wzmocnienie budowania zdolności w zakresie wymiany danych przeciwko pojawiającym się patogenom. Zebrany zbiór danych pozwoli na kompleksową charakterystykę zagrożeń związanych z zakażeniem SARS-CoV-2 w ciąży. W przyszłości opracowana struktura pozwoli na szybką ocenę zagrożeń związanych z pojawiającymi się w przyszłości patogenami.

Projekt badania Prospektywne obserwacyjne badanie rejestrowe kobiet w ciąży z podejrzeniem zakażenia SARS-CoV-2 w dowolnym momencie ciąży z dodatnim wynikiem testu w kierunku SARS-CoV-2.

Powstanie specjalna baza danych, która będzie zawierała wyjściową charakterystykę kobiet w ciąży, aspekty związane z przebiegiem ciąży i porodu oraz noworodka. Transmisja pionowa będzie analizowana wyłącznie za pomocą wymazu z nosogardzieli od noworodka przed kontaktem z matką. Rejestr ten określa termin obserwacji do 14 dni po urodzeniu noworodka i 6 tygodni po porodzie dla matki. Rejestr będzie hostowany na bezpiecznym serwerze https, serwer ten będzie fizycznie zlokalizowany w OBS Covid Spain firmy ReserArch, która ma umowę z Fundacją Badawczą Szpitala Uniwersyteckiego Puerta de Hierro-Majadahonda.

Rekrutacja trwać będzie od 1 marca 2020 do 1 marca 2021. Następnie zostaną przeprowadzone różne podanalizy danych wyodrębnionych z rejestru i zostaną uwzględnione cele drugorzędne.

Definicje Definicja przypadku i zdrowej pacjentki do badania Wynik testu PCR na próbce wymazu z jamy nosowo-gardłowej i/lub ustno-gardłowej uznano za równoznaczny z ekspozycją/nieekspozycją, definiując przypadek jako każdą ciężarną z wynikiem dodatnim, niezależnie od symptomy. Przypadki z obrazem klinicznym COVID-19 zostały sklasyfikowane zgodnie z podziałem WHO dla osób dorosłych na: łagodne objawy, łagodne-umiarkowane zapalenie płuc, ciężkie zapalenie płuc oraz wstrząs septyczny (16).

Zalecanymi próbkami do diagnostyki są próbki z górnych dróg oddechowych: wymaz z jamy nosowo-gardłowej i/lub ustno-gardłowej.

Uważa się, że zdrowy pacjent ma ujemny wynik testu PCR przy braku objawów. Pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym IgM lub IgG nie mogą być włączeni. Brak badań serologicznych nie stoi na przeszkodzie sklasyfikowaniu pacjenta jako zdrowego, jeśli PCR jest ujemny.

Definicje pacjenta objawowego i bezobjawowego

• Pacjent z ostrymi objawami: pozytywny PCR. Wykazuje którykolwiek z objawów zgodnych z COVID-19 w czasie badania lub analizy lub podczas przyjęcia. Objawy te mogą się różnić w zależności od nowych odkryć.
• Pacjent z objawami: pacjentki z objawami przed 14 dniami porodu, nawet jeśli nie mają już objawów w momencie porodu.
• Pacjent bezobjawowy: dodatni wynik PCR. W czasie badania lub analizy nie zaobserwowano żadnych objawów zgodnych z COVID-19.
• Pacjent z objawami lub wyleczony: dodatni lub ujemny wynik PCR. Pacjentka miała objawy (PCR+) ponad 14 dni przed porodem i nie ma już żadnych objawów zgodnych z COVID-19 w czasie badania lub analizy. Pacjent może być IgM dodatni lub ujemny, ale powinien być IgG+, jeśli dostępne są badania serologiczne
• Objawowy pacjent z następstwami: dodatni lub ujemny wynik PCR. Pacjent był objawowy (PCR+) i miał jakiekolwiek następstwa rozpoznane po COVID-19 w momencie analizy danych. Te następstwa mogą się różnić w zależności od nowych ustaleń.

Ogólna wielkość próby Obecnie nie jest znany odsetek pacjentek w ciąży, u których zdiagnozowano COVID-19, co jest jednym z celów badania. Rejestr obejmuje 100 placówek, które w 2019 r. obsłużyły łącznie 172 tys. porodów (załącznik 1 i 3).

Źródła danych i plan pracy Źródła skierowań pacjentów Jeżeli lekarz prowadzący uzna za właściwe poinformowanie pacjenta o istnieniu i celu tego rejestru, może to zrobić. W tym momencie wymagana będzie zgoda, aby informacje pochodzące z regularnego monitorowania tych pacjentów zostały włączone do rejestru danych oraz aby te informacje mogły być analizowane i ujawniane do celów naukowych zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi poufności.

Gromadzenie danych Zaszyfrowane dane osobowe dotyczące zdrowia są gromadzone prospektywnie za pomocą bazy danych OBS Covid Spain firmy ReserArch.

Zbiór danych o każdej ciężarnej planowany jest od rozpoznania przypadku w ciąży do 6 tygodni po porodzie i do 14 dni po porodzie w przypadku noworodka, na podstawie przygotowanej instrukcji zbierania danych i dla śledczego.

Szpitale na bieżąco rejestrują ciężarne pacjentki, a informacje są gromadzone i przechowywane anonimowo w dwóch odrębnych fazach: pierwsza faza, w okresie włączenia, który ma miejsce w momencie wykonania testu SARS-CoV-2 u ciężarnej; druga faza, przez 2 tygodnie po urodzeniu.

W przypadku ośrodków z istniejącymi kohortami stosującymi metody zgodne z metodami gromadzenia danych rejestrowych (tj. systematyczne włączanie kobiet poddawanych badaniom przesiewowym w kierunku SARS-CoV-2 niezależnie od wyników testów, prospektywna obserwacja i wymagane informacje, jak pokazano w tabeli zmiennych w załączniku 5 ), zebrane dane zostaną wprowadzone w momencie ich wpisania do rejestru.

Monitorowanie porodu: wyniki obejmują zdarzenia okołoporodowe i noworodkowe, które zostały zebrane w momencie porodu iw dniach bezpośrednio po nim. Te zdarzenia okołoporodowe obejmowały wiek ciążowy, rodzaj porodu, obecność przedporodowego lub przedwczesnego pęknięcia błon płodowych przed porodem, a także wszelkie powikłania medyczne (zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, przyjęcie na OIOM, śmierć matki) i powikłania położnicze (zdarzenia krwotoczne i zaburzenia nadciśnienia), natomiast zdarzenia noworodkowe obejmowały 5-minutową ocenę Apgar, pH tętnicy pępowinowej oraz możliwe powikłania, takie jak przyjęcie na OIOM i zgon noworodka w okresie obserwacji lub wewnątrzmaciczny zgon płodu. Definicje patologii położniczej są zgodne z międzynarodowymi kryteriami ACOG i RCOG (18-21).

Obserwacja po porodzie: Opieka nad pacjentką jest prowadzona przez lokalnego badacza przez telefon, a wywiad chorobowy jest konsultowany od momentu wypisu pacjentki do 6 tygodni później w celu wykrycia późnych powikłań poporodowych związanych z COVID 19. W przypadku noworodka 14-dniowa obserwacja telefoniczna przez prowadzący oddział neonatologii i konsultacja wywiadu chorobowego pacjenta w celu wykrycia objawów COVID 19. Powikłania odnotowane u matki w tym okresie (mastitis, zapalenie błony śluzowej macicy, zatorowość płucna) oraz zgony noworodków lub ponowne przyjęcie noworodka z powodu COVID 19 uznano za interesujące i analizowano łącznie z wcześniej opisanymi.

Plan zapewnienia jakości danych W celu ograniczenia błędów danych wdrożono kilka strategii, w tym ograniczoną liczbę pytań otwartych, predefiniowany zakres wartości tam, gdzie ma to zastosowanie, łatwy w użyciu formularz opisu przypadku, który wykorzystuje logikę rozgałęzień w celu zmniejszenia liczby pól do wypełnienia, jedna osoba na ośrodek przydzielona do gromadzenia danych, korygowania systematycznych niespójności i weryfikacji wartości odstających. Różne formularze, które będą wykorzystywane do systematycznego gromadzenia danych, przedstawiono w dodatku 1.

Testy heterogeniczności Populacje z różnych środowisk genetycznych, społeczno-kulturowych i społeczno-ekonomicznych mogą znacznie różnić się pod względem swoich cech. Ponadto mogą istnieć pewne rozbieżności między witrynami pod względem jakości i ilości elementów danych, które każda witryna może zmierzyć. Jest to oczekiwane w przypadku gromadzenia danych, które umożliwia dowolnej witrynie wniesienie wkładu. W związku z tym heterogeniczność oszacowań skutków może wynikać z różnic klinicznych między kobietami w ciąży i/lub różnic na poziomie ośrodka pod względem narażenia i określania wyników (błąd sprawozdawczości lub oceny). Dokonamy formalnej oceny heterogeniczności, biorąc pod uwagę różnice w narażeniu, współzmienne i istotne wyniki, oraz użyjemy metod metaanalizy (statystyka Q lub I2, meta-regresja i analiza podgrup) w celu wyjaśnienia heterogeniczności na poziomie centralnym i indywidualnym. Krótko mówiąc, włączymy warunki interakcji na poziomie indywidualnym do analizy jednoetapowej i losowych punktów przecięcia, aby uwzględnić czynniki na poziomie centralnym, które nie zostały zmierzone we wspomnianych powyżej modelach regresji.

POBIERANIE DANYCH Z REJESTRU: BADANIA PODSTAWOWE Na podstawie przygotowanego rejestru zostanie przeprowadzona ekstrakcja danych w celu przeprowadzenia czterech badań podrzędnych, które dotyczą celów drugorzędnych.

Badanie częściowe 1: Prospektywne badanie obserwacyjne dotyczące porodu i transmisji wertykalnej na noworodka.

Cel/e

1. Określ zmienne, które są związane z większą chorobowością matek i noworodków.
2. Sprawdź, czy występuje transmisja pionowa.
3. Oceń ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 w czasie ciąży.
4. Scharakteryzuj przebieg kliniczny zakażenia SARS-CoV-2 podczas porodu
5. Zidentyfikuj dodatkowe czynniki ryzyka i modyfikatory ryzyka (np. zakażenie objawowe, SARS-CoV-2 dodatni płyn owodniowy, koinfekcje).

Projekt Prospektywne badanie obserwacyjne w 100 hiszpańskich ośrodkach Rekrutacja: od 1 marca 2020 r. do 1 marca 2021 r. Witryny hiszpańskie zebrane w dodatku 1.

Pacjenci Pacjentami kwalifikującymi się do obserwacji lub populacji docelowej będą kobiety w ciąży, u których podejrzewa się zakażenie SARS-CoV-2 lub należy je wykluczyć w dowolnym momencie ciąży z pozytywnym wynikiem testu na SARS-CoV-2 metodą PCR .

Wynik testu PCR na próbce wymazu z jamy nosowo-gardłowej i/lub ustno-gardłowej uznano za równoznaczny z ekspozycją/nieekspozycją, definiując przypadek jako każdą ciężarną z wynikiem dodatnim, niezależnie od objawów. Przypadki z obrazem klinicznym COVID19 zostały sklasyfikowane zgodnie z podziałem WHO dla osób dorosłych na: łagodne objawy, łagodne-umiarkowane zapalenie płuc, ciężkie zapalenie płuc oraz wstrząs septyczny (16).

Zalecanymi próbkami do diagnostyki są próbki z górnych dróg oddechowych: wymaz z jamy nosowo-gardłowej i/lub ustno-gardłowej.

Zmienne pierwotne Charakterystyka matki Wiek, średnia lat (zakres) Grupy wiekowe, n (%) <20 20-34

• 35 Czas między rozpoznaniem COVID-19 a porodem, średnia dni (zakres) Symptomatologia, n (%) Wykazuje objawy COVID-19 Bezobjawowe

Charakterystyka porodu Wiek ciążowy, średnia tygodni (zakres) Poród przedwczesny (<37 tygodni), n (%) Początek porodu, n (%) Spontaniczny indukowany Elektywne cięcie cesarskie Rodzaj porodu, n (%) Prawidłowy Cięcie cesarskie instrumentalne Waga przy urodzeniu, średnia gramy (zakres) Testy noworodków w kierunku COVID-19, n (%) <12 godzin od porodu (Pozytywne) 12-48 godzin od porodu (Pozytywne) Skóra do skóry w ciągu pierwszych 24 godzin, n (%) Karmienie piersią w bezpośrednio po porodzie, n (%) pH krwi tętniczej, wartość średnia (zakres) 5-minutowa ocena Apgar, n (%) <5

• 5 Przyjęcie na OIOM, n (%)

Ocena 14 dni po porodzie, N

Symptomatologia, n (%) Z objawami COVID-19 Bezobjawowe objawy COVID-19 Łagodne objawy (objawy zgłaszane przy urodzeniu) Kaszel Gorączka Duszność Nowe zaburzenia węchu lub smaku Zmęczenie/złe samopoczucie Zaburzenia świadomości Ból głowy Nudności/wymioty Biegunka Zapalenie płuc o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu Ciężkie zapalenie płuc Wstrząs septyczny / śmiertelność matek

Pozostałe zmienne są zdefiniowane w załączniku 5 Statystyka Do analizy statystycznej zostanie użyte oprogramowanie SAS v9.4. Zestaw grup zmiennych żądanych i gromadzonych dla każdego zapisanego pacjenta będzie taki sam. Podsumowana zostanie charakterystyka demograficzna i kliniczna uwzględnionej populacji. Średnia, odchylenie standardowe, minimum i maksimum lub przedziały mediany i międzykwartylu zostaną użyte dla zmiennych ciągłych, zgodnie z rozkładem. Odpowiednia bezwzględna i względna częstotliwość zostanie podana dla zmiennych dyskretnych.

Analiza możliwego związku zarówno charakterystyki pacjentów, jak i zebranych wyników z zakażeniem COVID-19 zostanie przeprowadzona za pomocą testu chi-kwadrat Pearsona lub testu dokładnego Fishera oraz testu U Manna-Whitneya (po weryfikacji braku normalne dane testem Kołmogorowa-Smirnowa). Patrz rozdział dotyczący planu jakości danych i wielkości próby. Istotność statystyczną ustalono przy P <0,05.

Badanie częściowe 2: Prospektywne badanie obserwacyjne dotyczące zachorowalności matek i noworodków u kobiet w ciąży z COVID-19 Cel/e

1. Określ zmienne, które są związane z większą chorobowością matek i noworodków.
2. Scharakteryzuj przebieg kliniczny zakażenia SARS-CoV-2 w czasie ciąży (np. nasilenie objawów matczynych, rozkład wieku ciążowego w momencie zachorowania, przyjęcie na OIOM, wentylacja mechaniczna, zgon).

3. Zidentyfikuj dodatkowe czynniki ryzyka i modyfikatory ryzyka (np. zakażenie objawowe, SARS-CoV-2 dodatni płyn owodniowy, koinfekcje).

   Rekrutacja na projektowe opisowe badanie obserwacyjne: od 1 marca 2020 r. do 1 marca 2021 r. Witryny hiszpańskie zebrane w dodatku 1.

   Pacjenci Pacjentami kwalifikującymi się do obserwacji lub populacji docelowej będą kobiety w ciąży, u których podejrzewa się zakażenie SARS-CoV-2 lub należy je wykluczyć w dowolnym momencie ciąży z pozytywnym wynikiem testu na SARS-CoV-2 metodą PCR .

   Wynik testu PCR na próbce wymazu z jamy nosowo-gardłowej i/lub ustno-gardłowej uznano za równoznaczny z ekspozycją/nieekspozycją, definiując przypadek jako każdą ciężarną z wynikiem dodatnim, niezależnie od objawów. Przypadki z obrazem klinicznym COVID19 zostały sklasyfikowane zgodnie z podziałem WHO dla osób dorosłych na: łagodne objawy, łagodne-umiarkowane zapalenie płuc, ciężkie zapalenie płuc oraz wstrząs septyczny (16).

   Zalecanymi próbkami do diagnostyki są próbki z górnych dróg oddechowych: wymaz z jamy nosowo-gardłowej i/lub ustno-gardłowej.

   Zmienne podstawowe

   Wiek Przedwczesne pęknięcie błon płodowych (PRM) Rasa Wcześniak PRM Waga na początku ciąży Przyjęcie na OIOM BMI: Wskaźnik masy ciała Liczba dni przyjęć na OIOM Ciąża pojedyncza lub mnoga APGAR 5 IVF z dawstwem komórek jajowych i IVF bez dawstwa komórek jajowych pH krwi tętniczej Współistniejące choroby Krwotok poporodowy Grupa krwi i Rh Oderwanie łożyska Śmiertelność matek Ciężki stan przedrzucawkowy Przyjęcie na OIOM HELLP Wewnątrzmaciczna śmiertelność płodów Zatorowość płucna Data rozpoznania COVID 19 Zapalenie błony śluzowej macicy Poród < 37 tygodni Zapalenie sutka Typ porodu

   Objawy COVID-19 Łagodne objawy (objawy zgłaszane przy urodzeniu) Kaszel Gorączka Duszność Nowe zaburzenia węchu lub smaku Zmęczenie/złe samopoczucie Zmiana świadomości Ból głowy Nudności/wymioty Biegunka Łagodne lub umiarkowane zapalenie płuc Ciężkie zapalenie płuc Wstrząs septyczny/zgon matki

   Pozostałe zmienne są zdefiniowane w załączniku 5 Statystyka Do analizy statystycznej zostanie użyte oprogramowanie SAS v9.4. Zestaw grup zmiennych żądanych i gromadzonych dla każdego zapisanego pacjenta będzie taki sam. Podsumowana zostanie charakterystyka demograficzna i kliniczna uwzględnionej populacji. Średnia, odchylenie standardowe, minimum i maksimum lub przedziały mediany i międzykwartylu zostaną użyte dla zmiennych ciągłych, zgodnie z rozkładem. Odpowiednia bezwzględna i względna częstotliwość zostanie podana dla zmiennych dyskretnych.

   Analiza możliwego związku zarówno charakterystyki pacjentów, jak i zebranych wyników z zakażeniem COVID-19 zostanie przeprowadzona za pomocą testu chi-kwadrat Pearsona lub testu dokładnego Fishera oraz testu U Manna-Whitneya (po weryfikacji braku normalne dane testem Kołmogorowa-Smirnowa). Patrz rozdział dotyczący planu jakości danych i wielkości próby. Istotność statystyczną ustalono przy P <0,05. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono za pomocą oprogramowania SAS 9.4.

   Podbadanie 3. Badanie kohortowe dotyczące patologii położniczej. Cel/e Celem tego badania było sprawdzenie, czy pacjentki w ciąży z COVID-19 mają większą chorobowość położniczą niż kobiety niezakażone.

   • Określ zmienne, które są związane z większą chorobowością matek i noworodków.
   • Oceń ilościowo ryzyko wystąpienia niekorzystnych skutków ciąży (np. poronienia, urodzenia martwego dziecka, ograniczenia wzrostu) i noworodka (np. OIOM-u dla noworodków, wcześniactwa, śmierci, wad wrodzonych).

   Zaprojektuj podłużne kohortowe studium przypadku w celu ilościowego określenia śmiertelności położniczej i okołoporodowej we wszystkich szpitalach w Hiszpanii za pomocą uniwersalnego programu badań przesiewowych opartych na kolejnych fazach PCR.

   Rekrutacja: od 1 marca 2020 do 1 marca 2021. Witryny hiszpańskie zebrane w dodatku 1.

   Pacjenci Kryteria kwalifikacji przypadków obejmowały osoby z laboratoryjnym potwierdzeniem zakażenia COVID-19, niezależnie od objawów klinicznych lub wyniku innego badania serologicznego. Pozytywny wynik testu PCR RNA z wymazów z jamy nosowo-gardłowej matki.

   Wybrana grupa kontrolna zostanie zebrana w tej samej bazie danych, z uwzględnieniem pacjentek z ujemnym porodem COVID-19 zdiagnozowanym w badaniu przesiewowym PCR w momencie porodu lub mniej niż 3 dni przed porodem.

   Poród lub porody, które były leczone w tym ośrodku i które miały miejsce w ciągu tego samego dnia, przed i po przypadku (maksymalnie 3 na przypadek), są włączone do grupy kontrolnej. Gdyby sprawa była ostatnią dostawą tego dnia, można by zatrudnić pierwszych z następnego dnia. Jeśli sprawa była pierwsza tego dnia, można było zatrudnić ostatnią z dnia poprzedniego.

   Zebrane dane zostaną wprowadzone w momencie wpisania ich do rejestru. Monitorowanie porodu: wyniki obejmują zdarzenia okołoporodowe i noworodkowe, które zostały zebrane w momencie porodu iw dniach bezpośrednio po nim. Te zdarzenia okołoporodowe obejmowały wiek ciążowy, rodzaj porodu, obecność przedporodowego lub przedwczesnego pęknięcia błon płodowych przed porodem, a także wszelkie powikłania medyczne (zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, przyjęcie na OIOM, śmierć matki) i powikłania położnicze (zdarzenia krwotoczne i zaburzenia nadciśnienia), natomiast zdarzenia noworodkowe obejmowały 5-minutową ocenę Apgar, pH tętnicy pępowinowej oraz możliwe powikłania, takie jak przyjęcie na OIOM i zgon noworodka w okresie obserwacji lub wewnątrzmaciczny zgon płodu. Definicje patologii położniczej są zgodne z międzynarodowymi kryteriami ACOG i RCOG (18-21).

   Obserwacja po porodzie: Opieka nad pacjentką jest prowadzona przez lokalnego badacza przez telefon, a wywiad chorobowy jest konsultowany od momentu wypisu pacjentki do 6 tygodni później w celu wykrycia późnych powikłań poporodowych związanych z COVID 19. W przypadku noworodka 14-dniowa obserwacja telefoniczna przez prowadzący oddział neonatologii i konsultacja wywiadu chorobowego pacjenta w celu wykrycia objawów COVID 19. Powikłania odnotowane u matki w tym okresie (mastitis, zapalenie błony śluzowej macicy, zatorowość płucna) oraz zgon lub ponowne przyjęcie noworodka z powodu COVID zostały uznane za interesujące i analizowane łącznie z opisanymi powyżej.

   Zmienne pierwotne Charakterystyka matki

   Wiek matki (lata: średnia/przedział) Przedział wiekowy 18-24 25-34 34-49 Pochodzenie etniczne Biali Europejczycy Latynosi Amerykanie Czarni nie-Latynosi Azjaci nie-Latynosi Arabowie Nieródki Palenie Przyjęcie na OIOM Data rozpoznania COVID 19 Poród <37 tygodni

   Choroby matki Otyłość (BMI > 30 kg/m2)

   Współistniejące choroby sercowo-naczyniowe Przewlekła choroba serca Preciąża NT Choroby płucne Współistniejące choroby płucne Przewlekła choroba płuc (nie astma) Astma Współistniejące choroby hematologiczne Przewlekła choroba krwi Trombofilia Zespół antyfosfolipidowy

   Objawy COVID-19 Łagodne objawy (objawy zgłaszane przy urodzeniu) Kaszel Gorączka Duszność Nowe zaburzenia węchu lub smaku Zmęczenie/złe samopoczucie Zmiana świadomości Ból głowy Nudności/wymioty Biegunka Łagodne lub umiarkowane zapalenie płuc Ciężkie zapalenie płuc Wstrząs septyczny/zgon matki

   Rodzaj porodu Przedwczesne pęknięcie błon płodowych Wcześniak PRM Przyjęcie na OIOM Dni przyjęć na OIOM Krwotok poporodowy Oderwanie łożyska Ciężki stan przedrzucawkowy HELLP Zatorowość płucna

   Pozostałe zmienne zostały opisane w załączniku 5 Statystyki Dla celów analizy opisowej zmienne kategoryczne wyrażono jako częstości bezwzględne i względne; natomiast ilościowe wyrażono jako średnią i rozstęp (wartości minimum-maksimum). Analizę możliwego związku zarówno cech pacjentów, jak i zebranych wyników z zakażeniem COVID-19 przeprowadza się za pomocą testu chi-kwadrat Pearsona lub dokładnego testu Fishera oraz testu U Manna-Whitneya (po sprawdzeniu braku danych prawidłowych za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa). Zobacz sekcje planu jakości danych i wielkość próby. Istotność statystyczną ustalono przy P <0,05. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono za pomocą oprogramowania SAS 9.4.

   Dla każdej zmiennej odpowiedzi (wyniku) przeprowadzono model wielokrotnej regresji logistycznej, udoskonalony warunkową metodą krokową wstecz.

   Zmienne odpowiedzi to te opisane w poprzedniej sekcji. Podzbiór zmiennych objaśniających jest inny dla każdego modelu i jest określony w tekście.

   Interesujący będzie tylko iloraz szans (OR), jego 95% CI oraz znaczenie czynnika „COVID”. Informacje o pozostałych zmiennych objaśniających są nieistotne, ponieważ działają one jedynie jako zmienne korygujące.

   Badanie cząstkowe 4. Badanie epidemiologiczne rozpowszechnienia Cel/e Określenie rozpowszechnienia zakażenia SARS_COV2 u hiszpańskich kobiet w ciąży Projekt Badanie przekrojowe. Do obliczenia liczebności próby na podstawie dostępnych danych wykorzystano oprogramowanie nQuery Advisor Release 7.0. Ponieważ nie mamy danych na temat rozpowszechnienia COVID-19, ustaliliśmy oczekiwany odsetek 50% (sytuacja, która maksymalizuje wielkość próby) kobiet bezobjawowych podczas porodu. Ustaliliśmy wielkość próby dla badania rozpowszechnienia porodu COVID-19 z oczekiwaną częstością występowania 50%, poziomem ufności 95% i dokładnością 5%, co daje wielkość próby 1056 kobiet w ciąży.

   Dobór kobiet w ciąży do próby będzie następował po rozkładzie wskaźnika porodów według społeczności i szpitali w Hiszpanii zgodnie z danymi INE za 2018 r. (załącznik 3) (15). Następnie w każdym ośrodku zostanie przeprowadzona prosta procedura doboru losowego, tworząca numeryczną listę kobiet, które mają zostać włączone do próby (Załącznik 1). Kobietom w ciąży będzie przydzielany kolejny numer począwszy od pierwszego zgodnie z terminem porodu. Następnie kobiety w ciąży, które znajdą się w próbie, zostaną wybrane, gdy identyfikująca je liczba znajdzie się w tabeli utworzonej wcześniej w drodze losowania.

   Rekrutacja: od 1 marca 2020 do 1 marca 2021. Hiszpańskie strony zebrane w załączniku 1 Pacjenci Poród kobiet w ciąży na hiszpańskich oddziałach położniczych z testem diagnostycznym w kierunku COVID-19.

   Kryteria przyjęcia:

   • Ciąża pojedyncza lub mnoga trwająca co najmniej 24 tygodnie bez pozytywnego wyniku testu laboratoryjnego na obecność COVID-19 przed porodem.
   • Poród w publicznym lub prywatnym szpitalu położniczym w Hiszpanii z testem diagnostycznym w kierunku COVID-19 przy użyciu zestawów PCR w ciągu 72 godzin przed porodem lub 24 godziny po porodzie.
   • Obecność chorób współistniejących nie stanowi kryterium wykluczenia (astma, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze-stan przedrzucawkowy, zaburzenia endokrynologiczne, patologia dermatologiczna lub inne patologie położnicze lub medyczno-chirurgiczne).
   • Przyjęcie przez kobietę ciężarną do udziału w badaniu w drodze świadomej zgody na badanie grupowe.

   Wynik testu PCR na próbce wymazu z jamy nosowo-gardłowej i/lub ustno-gardłowej uznano za równoznaczny z ekspozycją/nieekspozycją, definiując przypadek jako każdą ciężarną z wynikiem dodatnim, niezależnie od objawów. Przypadki z obrazem klinicznym COVID-19 zostały sklasyfikowane zgodnie z podziałem WHO dla osób dorosłych na: łagodne objawy, łagodne-umiarkowane zapalenie płuc, ciężkie zapalenie płuc oraz wstrząs septyczny (16).

   Zalecanymi próbkami do diagnostyki są próbki z górnych dróg oddechowych: wymaz z jamy nosowo-gardłowej i/lub ustno-gardłowej.

   Uważa się, że zdrowy pacjent ma ujemny wynik testu PCR przy braku objawów. Pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym IgM lub IgG nie mogą być włączeni. Brak badań serologicznych nie stoi na przeszkodzie sklasyfikowaniu pacjenta jako zdrowego, jeśli PCR jest ujemny.

   Zmienne podstawowe

   Wiek Poród < 37 tygodni Rasa Typ porodu Waga na początku ciąży Przedwczesne pęknięcie błon płodowych Wskaźnik masy ciała (BMI) Wcześniak PRM Grupa krwi Przyjęcie na OIOM Pojedyncze lub wielokrotne przyjęcie na OIOM Liczba dni IVF Krwotok poporodowy Otyłość BMI > 30 Przedwczesne łożysko Choroby współistniejące naczyniowe Ciężki Stan przedrzucawkowy Płuc choroba współistniejąca HELLP Śmiertelność matek Zatorowość płucna Przyjęcie na OIOM Data rozpoznania COVID 19

   Pozostałe zmienne opisano w załączniku 5 Statystyki Do analizy statystycznej zostanie użyte oprogramowanie SAS v9.4. Zestaw grup zmiennych żądanych i gromadzonych dla każdego zapisanego pacjenta będzie taki sam. Podsumowana zostanie charakterystyka demograficzna i kliniczna uwzględnionej populacji. Średnia, odchylenie standardowe, minimum i maksimum lub przedziały mediany i międzykwartylu zostaną użyte dla zmiennych ciągłych, zgodnie z rozkładem. Odpowiednia bezwzględna i względna częstotliwość zostanie podana dla zmiennych dyskretnych.

   Możliwy związek zarówno cech pacjentów, jak i wyników zebranych z zakażeniem COVID-19 za pomocą testu Chi-kwadrat Pearsona lub dokładnego testu Fishera i testu U Manna-Whitneya (po sprawdzeniu braku danych prawidłowych za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa test). Statystycznie istotne skojarzenia brano pod uwagę, gdy wartość p była mniejsza niż 0,05. Dla tych zmiennych kategorycznych, w których zidentyfikowano statystycznie istotne różnice, oszacowano odpowiedni iloraz szans (OR) i 95% przedziały ufności (95% CI) za pomocą jednowymiarowych modeli regresji logistycznej.

   Przeprowadzona zostanie regresja logistyczna, zarówno jedno-, jak i wielowymiarowa, wyznaczając iloraz nieparzystości i jego 95% przedział ufności.

   Zarządzanie i zgłaszanie działań niepożądanych Ponieważ jest to badanie epidemiologiczne bez badanego leku, przestrzegane będą przepisy dotyczące nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii w rozporządzeniu ministerialnym SAS/3470/2009 i dekrecie królewskim 577/2013 w odniesieniu do zgłaszania działań niepożądanych dopuszczonych leków. Badacze, którzy są świadomi możliwych działań niepożądanych podczas badania, powinni jak najszybciej zgłosić je do Autonomicznego Centrum Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii odpowiadającego ich obszarowi opieki zdrowotnej, dowolnym kanałem udostępnionym przez instytucję (poprzez system żółtej karty lub przez Internet za pośrednictwem stronie SINAEM). Zaleca się również, aby badacz (lub lekarz zgłaszający) zgłaszał wszystkie działania niepożądane posiadaczowi pozwolenia na dopuszczenie do obrotu danych leków. Dodatkowo należy zgłosić warunki stosowania leku poza dopuszczeniem do obrotu (np.: stosowanie pozarejestracyjne, przedawkowanie, niewłaściwe użycie, nadużycie i błędy lekarskie) lub narażenie zawodowe, a także przypadki podejrzenia interakcji lekowych, ciąża, narażenie podczas karmienie piersią i brak skuteczności.

   Aspekty etyczne Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone w warunkach poszanowania podstawowych praw człowieka i zasad etycznych, które mają wpływ na badania biomedyczne z udziałem ludzi, zgodnie z międzynarodowymi zaleceniami zawartymi w Deklaracji Helsińskiej i jej późniejszych rewizjach. Podobnie, zalecenia krajowe będą przestrzegane zgodnie z ustawą o badaniach biomedycznych 14/2007.

   Podczas przeprowadzania tego badania badacze będą ściśle przestrzegać postanowień niniejszego protokołu, w pełni wypełniając formularz opisu przypadku.

   Świadoma zgoda Zgodnie z kryteriami dobrej praktyki klinicznej, osoby badane zostaną należycie poinformowane o wszystkich szczegółach dotyczących ich udziału w badaniu i dobrowolnie wyrażą pisemną lub ustną zgodę, odnotowując ten fakt w swojej dokumentacji medycznej.

   Preferowana będzie pisemna lub ustna zgoda na przypadki i kontrole wybrane losowo spośród kobiet w ciąży, które rodziły w każdym ośrodku i które mają COVID-19. Pacjent może podpisać zgodę w formie elektronicznej (patrz załącznik 7).

   Środki bezpieczeństwa i ochrona poufności osób: Kobiety w ciąży i noworodki uczestniczą w rejestrze, jak wspomniano powyżej. W tym badaniu nie pobiera się żadnych próbek biologicznych do szczegółowej analizy.

   Badania laboratoryjne zebrane w rejestrze będą badaniami przeprowadzonymi w każdym ośrodku zgodnie z jego protokołem. W ramach tego badania nie będą przeprowadzane żadne dodatkowe testy laboratoryjne ani nie przeprowadza się żadnych testów biologicznych. Dane zbierane przez krajowy rejestr SARS-CoV-2 w ciąży nie zawierają danych osobowych.

   Dane podmiotów w nim zawartych będą traktowane zgodnie z ustawą organiczną 3/2018 z dnia 5 grudnia o ochronie danych osobowych i gwarancji praw cyfrowych.

   Wykorzystanie danych zawartych w rejestrze

   Wykorzystanie danych zawartych w tym rejestrze w jakimkolwiek projekcie naukowo-badawczym wymagać będzie dotychczas:

   • Zatwierdzenie przez lokalną Komisję ds. Etyki Badań Klinicznych (CREC) ośrodka badawczego.
   • Zatwierdzenie przez Komitet Naukowy, organ, który zostanie utworzony w celu przekazywania wyników naukowych do bazy danych.
   • Podpisanie umowy o ochronie danych. Zostanie ustanowiona polityka cytowania dla rejestru, jak również dla kolejności autorstwa różnych ośrodków dostarczających pacjentów do każdego projektu badawczego.