Spanisches Register für schwangere Frauen mit COVID-19 (OBS COVID)

Begründung Bisher haben nur wenige Studien die Auswirkungen des SARS-CoV-2-Virus auf die Schwangerschaft beschrieben, insbesondere auf Infektionen im dritten Trimenon der Schwangerschaft. Die Auswirkungen des Virus während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sind noch unbekannt und müssen dringend bestimmt werden. Alle aktuellen Empfehlungen basieren auf weniger als 50 in der Literatur veröffentlichten Fällen mit Spekulationen zu verschiedenen Aspekten des Managements. Um moderate Effekte (wie vertikale Übertragung, fötaler Tod, mütterlicher oder neonataler Tod) zu identifizieren, sind größere Stichprobenumfänge als die derzeit verfügbaren erforderlich, um genaue Risikoschätzungen zu ermöglichen. Das hier beschriebene nationale Register für COVID-19 in der Schwangerschaft ist ein Instrument zum strukturierten Teilen und Zentralisieren von Daten im Zusammenhang mit Expositionen gegenüber SARS-CoV-2 während der Schwangerschaft. Es sollte den Prozess der prospektiven Beschaffung eines großen unvoreingenommenen Datensatzes beschleunigen und Informationen auf nationaler Ebene sammeln.

Hypothese und Ziele der Studie Hypothese Die COVID-19-Krankheit wirkt sich auf die Schwangerschaft aus und hat einen Einfluss auf die mütterliche und perinatale Morbidität und Mortalität Maßnahmen zur Verbesserung ihrer Versorgung.

Primäres Ziel Erfassung und Analyse von COVID-19-Fällen bei Schwangeren und Frauen nach der Geburt in angeschlossenen Gesundheitszentren.

Sekundäre Ziele

1. Ermittlung der Inzidenz von COVID-19-Infektionen, die bei schwangeren Frauen in der spanischen Bevölkerung diagnostiziert wurden.
2. Bestimmen Sie die Variablen, die mit einer höheren mütterlichen und neonatalen Morbidität verbunden sind.
3. Stellen Sie fest, ob eine vertikale Übertragung vorliegt.
4. Bewerten Sie das Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion während der Schwangerschaft.
5. Charakterisieren Sie den klinischen Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion während der Schwangerschaft (z. B. Schweregrad der mütterlichen Symptome, Verteilung des Gestationsalters bei Beginn, Aufnahme auf der Intensivstation, mechanische Beatmung, Tod).
6. Quantifizieren Sie das Risiko unerwünschter Schwangerschaftsausgänge (z. B. Fehlgeburt, Totgeburt, Wachstumseinschränkung) und neonataler Folgen (z. B. Neugeborenenintensivstation, Frühgeburtlichkeit, Tod, Geburtsfehler).
7. Identifizieren Sie zusätzliche Risikofaktoren und Risikomodifikatoren (z. B. symptomatische Infektion, SARS-CoV-2-positives Fruchtwasser, Koinfektionen).
8. Entwickeln Sie ein reaktionsschnelles Datenerfassungstool in einem Netzwerk von Gesundheitseinrichtungen, um eine schnelle Bewertung der Risiken im Zusammenhang mit künftig auftretenden Krankheitserregern zu gewährleisten und bei der Entwicklung von Richtlinien zu dieser Krankheit zu helfen.
9. Stärkung des Kapazitätsaufbaus beim Datenaustausch gegen neu auftretende Krankheitserreger. Der erhobene Datensatz ermöglicht eine umfassende Charakterisierung der Risiken einer SARS-CoV-2-Infektion in der Schwangerschaft. Die entwickelte Struktur wird in Zukunft eine schnelle Bewertung der Risiken im Zusammenhang mit künftig auftretenden Krankheitserregern ermöglichen.

Studiendesign Prospektive beobachtende Registerstudie an Schwangeren mit Verdacht auf eine SARS-CoV-2-Infektion zu irgendeinem Zeitpunkt während der Schwangerschaft mit positiven Testergebnissen für SARS-CoV-2.

Es wird eine spezifische Datenbank entwickelt, die die Ausgangsmerkmale der Schwangeren, Aspekte im Zusammenhang mit dem Schwangerschafts- und Geburtsverlauf und dem Neugeborenen enthält. Die vertikale Übertragung wird nur durch einen Nasen-Rachen-Abstrich des Neugeborenen vor dem Kontakt mit der Mutter analysiert. Dieses Register legt eine Beobachtungsfrist von bis zu 14 Tagen nach der Geburt für das Neugeborene und 6 Wochen nach der Geburt für die Mutter fest. Das Register wird auf einem sicheren https-Server gehostet, dieser Server befindet sich physisch bei OBS Covid Spanien der Firma ReserArch, die einen Vertrag mit der Puerta de Hierro-Majadahonda University Hospital Research Foundation hat.

Der Rekrutierungszeitraum liegt zwischen dem 01.03.2020 und dem 01.03.2021. Danach werden verschiedene Teilanalysen mit den im Register extrahierten Daten durchgeführt und die sekundären Ziele adressiert.

Definitionen Definition von Fall und gesunder Patientin für die Studie Das Ergebnis des PCR-Tests an einer Probe eines Nasen-Rachen- und/oder Oropharynx-Abstrichs wurde als Synonym für Exposition/Nicht-Exposition angesehen, wobei unabhängig davon jede schwangere Frau mit einem positiven Ergebnis als Fall definiert wurde Die Symptome. Die Fälle mit klinischem Erscheinungsbild von COVID-19 wurden gemäß der WHO-Einteilung für Erwachsene eingeteilt in: milde Symptome, leichte bis mittelschwere Lungenentzündung, schwere Lungenentzündung und septischer Schock (16).

Die empfohlenen Proben für die Diagnostik sind Proben aus den oberen Atemwegen: Nasopharynx- und/oder Oropharynxabstrich.

Bei einem gesunden Patienten wird davon ausgegangen, dass er ohne Symptome eine negative PCR aufweist. Patienten mit positiver IgM- oder IgG-Serologie können nicht eingeschlossen werden. Das Fehlen einer Serologie verhindert nicht, den Patienten bei negativer PCR als gesund einzustufen.

Definitionen von symptomatischen und asymptomatischen Patienten

• Akuter symptomatischer Patient: Positive PCR. Manifestiert eines der mit COVID-19 kompatiblen Symptome zum Zeitpunkt der Studie oder Analyse oder während der Aufnahme. Diese Symptome können je nach neuen Erkenntnissen variieren.
• Symptomatische Patientin: Patientin mit Symptomen vor 14 Tagen vor der Entbindung, auch wenn sie zum Zeitpunkt der Entbindung keine Symptome mehr haben.
• Asymptomatischer Patient: Positive PCR. Zum Zeitpunkt der Studie oder Analyse wurden keine mit COVID-19 kompatiblen Symptome beobachtet.
• Ex-symptomatischer oder geheilter Patient: Positive oder negative PCR. Die Patientin war mehr als 14 Tage vor der Entbindung symptomatisch (PCR+) und hat zum Zeitpunkt der Studie oder Analyse keines der mit COVID-19 kompatiblen Symptome mehr. Der Patient kann IgM-positiv oder -negativ sein, muss aber IgG+ sein, wenn Serologie verfügbar ist
• Symptomatischer Patient mit Folgeerscheinungen: Positive oder negative PCR. Der Patient war symptomatisch (PCR+) und hatte zum Zeitpunkt der Datenanalyse eine der nach COVID-19 erkannten Folgeerscheinungen. Diese Folgen können aufgrund neuer Erkenntnisse variieren.

Gesamtstichprobengröße Derzeit ist der Prozentsatz schwangerer Patientinnen, bei denen COVID-19 diagnostiziert wird, unbekannt, was eines der Ziele der Studie ist. Das Register umfasst 100 Standorte, die im Jahr 2019 insgesamt 172.000 Geburten betreut haben (Anhang 1 und 3).

Datenquellen und Arbeitsplan Quellen für Patientenüberweisungen Wenn der behandelnde Arzt es für angebracht hält, den Patienten über die Existenz und den Zweck dieses Registers zu informieren, kann er dies tun. Zu diesem Zeitpunkt wird um Zustimmung gebeten, dass die Informationen aus der regelmäßigen Überwachung dieser Patienten in das Datenregister aufgenommen werden und dass diese Informationen für wissenschaftliche Zwecke in Übereinstimmung mit den Vertraulichkeitsbestimmungen der geltenden Gesetzgebung analysiert und offengelegt werden können.

Datenerhebung Verschlüsselte gesundheitsbezogene personenbezogene Daten werden prospektiv unter Verwendung der Datenbank OBS Covid Spanien der Firma ReserArch erhoben.

Die Datenerhebung für jede Schwangere ist ab der Diagnose eines Falles in einer Schwangerschaft bis zu 6 Wochen nach der Entbindung und bis zu 14 Tage nach der Geburt bei Neugeborenen auf der Grundlage eines für die Datenerhebung erstellten Handbuchs vorgesehen und für den Ermittler.

Krankenhäuser nehmen ihre schwangeren Patientinnen laufend auf, und die Informationen werden anonym in zwei getrennten Phasen gesammelt und gespeichert: die erste Phase während der Einschlussphase, die zum Zeitpunkt des SARS-CoV-2-Tests bei der schwangeren Frau stattfindet; die zweite Phase während der 2 Wochen nach der Geburt.

Für Standorte mit bestehenden Kohorten, die Methoden verwenden, die den Methoden der Registrierungsdatenerhebung entsprechen (d. h. systematische Einbeziehung von Frauen, die auf SARS-CoV-2 gescreent wurden, unabhängig von Testergebnissen, prospektiver Nachsorge und angeforderten Informationen, wie in der Variablentabelle von Anhang 5 gezeigt ), werden die erhobenen Daten bei der Aufnahme in das Register eingetragen.

Entbindungsüberwachung: Die Ergebnisse umfassen perinatale und neonatale Ereignisse, die zum Zeitpunkt der Entbindung und an den Tagen unmittelbar danach erfasst wurden. Zu diesen perinatalen Ereignissen gehörten das Gestationsalter, die Art der Entbindung, das Vorhandensein eines präpartalen oder vorzeitigen Blasensprungs vor der Entbindung sowie alle medizinischen Komplikationen (thromboembolische Ereignisse, Aufnahme auf der Intensivstation, Tod der Mutter) und geburtshilfliche Komplikationen (hämorrhagische Ereignisse und hypertensive Erkrankungen). Zu den neonatalen Ereignissen gehörten der 5-Minuten-Apgar-Score, der pH-Wert der Nabelarterie und mögliche Komplikationen wie die Aufnahme auf der neonatologischen Intensivstation und der Tod des Neugeborenen in der Nachbeobachtungszeit oder der intrauterine Fruchttod. Die Definitionen der geburtshilflichen Pathologie folgen den internationalen Kriterien der ACOG und RCOG (18-21).

Nachsorge nach der Entbindung: Die Nachsorge der Patientin wird vom lokalen Ermittler telefonisch durchgeführt, und die Krankengeschichte wird ab dem Zeitpunkt der Entlassung der Patientin bis zu 6 Wochen später konsultiert, um späte postpartale Komplikationen im Zusammenhang mit COVID 19 zu erkennen. Bei Neugeborenen erfolgt die Nachsorge 14 Tage durch die untersuchende neonatologische Abteilung per Telefon und Konsultation der Krankengeschichte des Patienten, um Symptome von COVID-19-Symptomen zu erkennen. Während dieses Zeitraums bei der Mutter festgestellte Komplikationen (Mastitis, Endometritis, Lungenembolie) sowie der Tod des Neugeborenen oder die Wiederaufnahme des Neugeborenen aufgrund von COVID 19 wurden als Endpunkte von Interesse betrachtet und zusammen mit den zuvor beschriebenen analysiert.

Datenqualitätssicherungsplan Es wurden mehrere Strategien implementiert, um Datenfehler zu reduzieren, darunter eine begrenzte Anzahl offener Fragen, gegebenenfalls ein vordefinierter Wertebereich, ein benutzerfreundliches Formular für Fallberichte, das eine Verzweigungslogik verwendet, um die auszufüllenden Felder zu reduzieren, eine Person pro Standort, die mit der Datenerhebung, der Korrektur systematischer Inkonsistenzen und der Überprüfung von Ausreißern beauftragt ist. Die verschiedenen Formulare, die zur systematischen Erhebung der Daten verwendet werden, sind in Anhang 1 dargestellt.

Heterogenitätstests Populationen mit unterschiedlichen genetischen, soziokulturellen und sozioökonomischen Hintergründen können in ihren Merkmalen sehr unterschiedlich sein. Darüber hinaus kann es zwischen den Standorten einige Unterschiede in Bezug auf die Qualität und Quantität der Datenelemente geben, die jeder Standort messen kann. Dies wird in Bezug auf eine Datensammlung erwartet, die es jeder Website ermöglicht, einen Beitrag zu leisten. Folglich kann die Heterogenität der Wirkungsschätzungen auf klinische Unterschiede zwischen schwangeren Frauen und/oder Unterschiede auf Standortebene in Bezug auf Exposition und Ergebnisbestimmung zurückzuführen sein (Berichts- oder Bewertungsverzerrung). Wir werden die Heterogenität unter Berücksichtigung von Schwankungen in Exposition, Kovariaten und signifikanten Ergebnissen formal bewerten und Metaanalysemethoden (Q- oder I2-Statistiken, Metaregression und Subgruppenanalyse) verwenden, um die Heterogenität auf zentraler und individueller Ebene aufzudecken. Kurz gesagt, wir werden Interaktionsterme auf individueller Ebene in eine einstufige Analyse und zufällige Abschnitte einbeziehen, um Faktoren auf zentraler Ebene zu berücksichtigen, die in den oben erwähnten Regressionsmodellen nicht gemessen wurden.

EXTRAKTION VON DATEN AUS DEM REGISTER: TEILSTUDIEN Basierend auf dem erstellten Register wird eine Datenextraktion durchgeführt, um vier Teilstudien durchzuführen, die sich mit den sekundären Zielen befassen.

Teilstudie 1: Prospektive Beobachtungsstudie zur Geburt und vertikalen Übertragung auf das Neugeborene.

Ziel/e

1. Bestimmen Sie die Variablen, die mit einer höheren mütterlichen und neonatalen Morbidität verbunden sind.
2. Stellen Sie fest, ob eine vertikale Übertragung vorliegt.
3. Bewerten Sie das Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion während der Schwangerschaft.
4. Charakterisieren Sie den klinischen Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion während der Geburt
5. Identifizieren Sie zusätzliche Risikofaktoren und Risikomodifikatoren (z. B. symptomatische Infektion, SARS-CoV-2-positives Fruchtwasser, Koinfektionen).

Design Prospektive Beobachtungsstudie an 100 spanischen Standorten Rekrutierung: 1. März 2020 bis 1. März 2021. Spanische Websites, gesammelt in Anhang 1.

Patienten Patienten, die für die Nachsorge oder Zielpopulation in Frage kommen, sind alle schwangeren Frauen, bei denen eine SARS-CoV-2-Infektion zu irgendeinem Zeitpunkt während der Schwangerschaft vermutet wird oder ausgeschlossen werden muss, mit positiven Testergebnissen für SARS-CoV-2 durch PCR .

Das Ergebnis des PCR-Tests an einer Probe eines Nasen-Rachen- und/oder Oropharynx-Abstrichs wurde als Synonym für Exposition/Nicht-Exposition angesehen, wobei jede schwangere Frau mit einem positiven Ergebnis unabhängig von den Symptomen als Fall definiert wurde. Die Fälle mit klinischem Erscheinungsbild von COVID19 wurden gemäß der Einteilung der WHO für Erwachsene eingeteilt in: milde Symptome, leichte bis mittelschwere Lungenentzündung, schwere Lungenentzündung und septischer Schock (16).

Die empfohlenen Proben für die Diagnostik sind Proben aus den oberen Atemwegen: Nasopharynx- und/oder Oropharynxabstrich.

Primäre Variablen Mütterliche Merkmale Alter, mittlere Jahre (Bereich) Altersgruppen, n (%) <20 20-34

• 35 Zeit zwischen COVID-19-Diagnose und Entbindung, mittlere Tage (Bereich) Symptomatologie, n (%) Zeigt COVID-19-Symptome Asymptomatisch

Entbindungsmerkmale Gestationsalter, mittlere Wochen (Bereich) Frühgeburten (< 37 Wochen), n (%) Geburtsbeginn, n (%) Spontan herbeigeführter elektiver Kaiserschnitt Entbindungsart, n (%) Normaler instrumenteller Kaiserschnitt Geburtsgewicht, Mittelwert Gramm (Bereich) Neugeborenentests für COVID-19, n (%) <12 Stunden nach der Entbindung (Positive) 12–48 Stunden nach der Entbindung (Positive) Haut an Haut innerhalb der ersten 24 Stunden, n (%) Stillen bei Unmittelbar nach der Geburt, n (%) Arterieller pH-Wert, Mittelwert (Bereich) 5-Minuten-Apgar-Score, n (%) <5

• 5 Aufnahme auf der Intensivstation, n (%)

Auswertung 14 Tage nach Lieferung, N

Symptomatik, n (%) Zeigt COVID-19-Symptome Asymptomatische COVID-19-Symptome Leichte Symptome (Symptome bei der Geburt gemeldet) Husten Fieber Dyspnoe Neue Geruchs- oder Geschmacksstörung Müdigkeit/Unwohlsein Bewusstseinsstörungen Kopfschmerzen Übelkeit/Erbrechen Durchfall Leichte bis mittelschwere Lungenentzündung Schwere Lungenentzündung Septischer Schock / Müttersterblichkeit

Die restlichen Variablen sind in Anhang 5 definiert. Statistik Für die statistische Analyse wird die Software SAS v9.4 verwendet. Der Satz von Gruppen von Variablen, die für jeden aufgenommenen Patienten angefordert und gesammelt werden, ist derselbe. Die demografischen und klinischen Merkmale der eingeschlossenen Population werden zusammengefasst. Je nach Verteilung werden für stetige Variablen Mittelwert, Standardabweichung, Minimum und Maximum oder Median und Interquartilintervalle verwendet. Für die diskreten Variablen wird die entsprechende absolute und relative Häufigkeit angegeben.

Eine Analyse der möglichen Assoziation sowohl der Merkmale der Patienten als auch der gesammelten Ergebnisse mit einer COVID-19-Infektion wird unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests von Pearson oder des exakten Tests von Fisher und des Mann-Whitney-U-Tests durchgeführt (nach Überprüfung des Fehlens von normale Daten durch den Kolmogorov-Smirnov-Test). Siehe Abschnitt über Datenqualitätsplan und Stichprobengröße. Statistische Signifikanz wurde mit P < 0,05 festgestellt.

Teilstudie 2: Prospektive Beobachtungsstudie zur mütterlichen und neonatalen Morbidität bei schwangeren Frauen mit COVID-19 Ziel/e

1. Bestimmen Sie die Variablen, die mit einer höheren mütterlichen und neonatalen Morbidität verbunden sind.
2. Charakterisieren Sie den klinischen Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion während der Schwangerschaft (z. B. Schweregrad der mütterlichen Symptome, Verteilung des Gestationsalters bei Beginn, Aufnahme auf der Intensivstation, mechanische Beatmung, Tod).

3. Identifizieren Sie zusätzliche Risikofaktoren und Risikomodifikatoren (z. B. symptomatische Infektion, SARS-CoV-2-positives Fruchtwasser, Koinfektionen).

   Design Descriptive Observational Study Rekrutierung: 1. März 2020 bis 1. März 2021. Spanische Websites, gesammelt in Anhang 1.

   Patienten Patienten, die für die Nachsorge oder Zielpopulation in Frage kommen, sind alle schwangeren Frauen, bei denen eine SARS-CoV-2-Infektion zu irgendeinem Zeitpunkt während der Schwangerschaft vermutet wird oder ausgeschlossen werden muss, mit positiven Testergebnissen für SARS-CoV-2 durch PCR .

   Das Ergebnis des PCR-Tests an einer Probe eines Nasen-Rachen- und/oder Oropharynx-Abstrichs wurde als Synonym für Exposition/Nicht-Exposition angesehen, wobei jede schwangere Frau mit einem positiven Ergebnis unabhängig von den Symptomen als Fall definiert wurde. Die Fälle mit klinischem Erscheinungsbild von COVID19 wurden gemäß der Einteilung der WHO für Erwachsene eingeteilt in: milde Symptome, leichte bis mittelschwere Lungenentzündung, schwere Lungenentzündung und septischer Schock (16).

   Die empfohlenen Proben für die Diagnostik sind Proben aus den oberen Atemwegen: Nasopharynx- und/oder Oropharynxabstrich.

   Primäre Variablen

   Alter Vorzeitiger Blasensprung (PRM) Rasse Frühgeborene PRM Gewicht zu Beginn der Schwangerschaft Aufnahme auf der Neugeborenen-Intensivstation BMI: Body Mass Index Aufnahmetage auf der Neugeborenen-Intensivstation Einzel- oder Mehrlingsschwangerschaft APGAR 5 IVF mit Eizellspende und IVF ohne Eizellspende Arterieller pH-Wert Medizinische Komorbidität Postpartale Blutung Blutgruppe und Rh Abruptio placentae Müttersterblichkeit Schwere Präeklampsie Aufnahme auf der Intensivstation HELLP Intrauterine fetale Mortalität Lungenembolie COVID 19 Diagnosedatum Endometritis Entbindung < 37 Wochen Mastitis Entbindungstyp

   COVID-19-Symptome Leichte Symptome (Symptome, die bei der Geburt gemeldet wurden) Husten Fieber Dyspnoe Neue Geruchs- oder Geschmacksstörung Müdigkeit/Unwohlsein Bewusstseinsstörungen Kopfschmerzen Übelkeit/Erbrechen Durchfall Leichte bis mittelschwere Lungenentzündung Schwere Lungenentzündung Septischer Schock/Müttersterblichkeit

   Die restlichen Variablen sind in Anhang 5 definiert. Statistik Für die statistische Analyse wird die Software SAS v9.4 verwendet. Der Satz von Gruppen von Variablen, die für jeden aufgenommenen Patienten angefordert und gesammelt werden, ist derselbe. Die demografischen und klinischen Merkmale der eingeschlossenen Population werden zusammengefasst. Je nach Verteilung werden für stetige Variablen Mittelwert, Standardabweichung, Minimum und Maximum oder Median und Interquartilintervalle verwendet. Für die diskreten Variablen wird die entsprechende absolute und relative Häufigkeit angegeben.

   Eine Analyse der möglichen Assoziation sowohl der Merkmale der Patienten als auch der gesammelten Ergebnisse mit einer COVID-19-Infektion wird unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests von Pearson oder des exakten Tests von Fisher und des Mann-Whitney-U-Tests durchgeführt (nach Überprüfung des Fehlens von normale Daten durch den Kolmogorov-Smirnov-Test). Siehe Abschnitt über Datenqualitätsplan und Stichprobengröße. Statistische Signifikanz wurde mit P < 0,05 festgestellt. Alle statistischen Analysen wurden mit SAS 9.4 Software durchgeführt.

   Teilstudie 3. Kohortenstudie zur geburtshilflichen Pathologie. Ziel/e Der Zweck dieser Studie war es zu testen, ob schwangere Patientinnen mit COVID-19 eine höhere geburtshilfliche Morbidität aufweisen als nicht infizierte.

   • Bestimmen Sie die Variablen, die mit einer höheren mütterlichen und neonatalen Morbidität verbunden sind.
   • Quantifizieren Sie das Risiko unerwünschter Schwangerschaftsausgänge (z. B. Fehlgeburt, Totgeburt, Wachstumseinschränkung) und neonataler Folgen (z. B. Neugeborenenintensivstation, Frühgeburtlichkeit, Tod, Geburtsfehler).

   Design einer Kohorten-Längsschnitt-Fallstudie zur Quantifizierung der geburtshilflichen und perinatalen Morbi-Mortalität in allen Krankenhäusern in Spanien mit einem universellen, konsekutiven PCR-basierten Screening-Programm.

   Einstellung: 1. März 2020 bis 1. März 2021. Spanische Websites, gesammelt in Anhang 1.

   Zu den Zulassungskriterien für Patientenfälle gehörten Personen mit Laborbestätigung einer COVID-19-Infektion, unabhängig von klinischen Anzeichen und Symptomen oder dem Ergebnis eines anderen serologischen Tests. Positiver RNA-PCR-Test aus Nasen-Rachen-Abstrichen der Mutter.

   Die Auswahl der Kontrollgruppe wird in derselben Datenbank erfasst, wobei Patienten mit negativer COVID-19-Entbindung berücksichtigt werden, die zum Zeitpunkt der Entbindung oder weniger als 3 Tage zuvor durch PCR-Screening diagnostiziert wurden.

   Die Geburt oder Geburten, die an diesem Standort behandelt wurden und die am selben Tag, vor und nach dem Fall stattfanden (maximal 3 pro Fall), werden in die Kontrollgruppe aufgenommen. Wenn der Fall die letzte Lieferung des Tages wäre, könnten die ersten des Folgetages rekrutiert werden. Wenn der Fall der erste an diesem Tag wäre, könnte der letzte des Vortages rekrutiert werden.

   Die erhobenen Daten werden bei der Aufnahme in das Register eingetragen. Entbindungsüberwachung: Die Ergebnisse umfassen perinatale und neonatale Ereignisse, die zum Zeitpunkt der Entbindung und an den Tagen unmittelbar danach erfasst wurden. Zu diesen perinatalen Ereignissen gehörten das Gestationsalter, die Art der Entbindung, das Vorhandensein eines präpartalen oder vorzeitigen Blasensprungs vor der Entbindung sowie alle medizinischen Komplikationen (thromboembolische Ereignisse, Aufnahme auf der Intensivstation, Tod der Mutter) und geburtshilfliche Komplikationen (hämorrhagische Ereignisse und hypertensive Erkrankungen). Zu den neonatalen Ereignissen gehörten der 5-Minuten-Apgar-Score, der pH-Wert der Nabelarterie und mögliche Komplikationen wie die Aufnahme auf der neonatologischen Intensivstation und der Tod des Neugeborenen in der Nachbeobachtungszeit oder der intrauterine Fruchttod. Die Definitionen der geburtshilflichen Pathologie folgen den internationalen Kriterien der ACOG und RCOG (18-21).

   Nachsorge nach der Entbindung: Die Nachsorge der Patientin wird vom lokalen Ermittler telefonisch durchgeführt, und die Krankengeschichte wird ab dem Zeitpunkt der Entlassung der Patientin bis zu 6 Wochen später konsultiert, um späte postpartale Komplikationen im Zusammenhang mit COVID 19 zu erkennen. Bei Neugeborenen erfolgt die Nachsorge 14 Tage durch die untersuchende neonatologische Abteilung per Telefon und Konsultation der Krankengeschichte des Patienten, um Symptome von COVID-19-Symptomen zu erkennen. Während dieses Zeitraums bei der Mutter festgestellte Komplikationen (Mastitis, Endometritis, Lungenembolie) sowie der Tod des Neugeborenen oder die Wiederaufnahme des Neugeborenen aufgrund von COVID wurden als Endpunkte von Interesse betrachtet und zusammen mit den oben beschriebenen analysiert.

   Primäre Variablen Mütterliche Merkmale

   Alter der Mutter (Jahre: Mittelwert/Spanne) Altersspanne 18–24 25–34 34–49 Ethnizität Weiße Europäer Latino-Amerikaner Schwarze nicht-hispanische Asiaten nicht-hispanische Araber Nullipara Rauchen Aufnahme auf der Intensivstation COVID-19-Diagnosedatum Entbindung <37 Wochen

   Begleiterkrankungen der Mutter Fettleibigkeit (BMI > 30 kg/m2)

   Kardiovaskuläre Komorbiditäten Chronische Herzkrankheit Vorschwangerschaft HT Pulmonale Komorbiditäten Chronische Lungenkrankheit (nicht Asthma) Asthma Hämatologische Komorbiditäten Chronische Blutkrankheit Thrombophilie Antiphospholipid-Syndrom

   COVID-19-Symptome Leichte Symptome (Symptome, die bei der Geburt gemeldet wurden) Husten Fieber Dyspnoe Neue Geruchs- oder Geschmacksstörung Müdigkeit/Unwohlsein Bewusstseinsstörungen Kopfschmerzen Übelkeit/Erbrechen Durchfall Leichte bis mittelschwere Lungenentzündung Schwere Lungenentzündung Septischer Schock/Müttersterblichkeit

   Entbindungsart Vorzeitiger Blasensprung Frühzeitige PRM Aufnahme auf der Neugeborenen-Intensivstation Tage der Aufnahme auf der Neugeborenen-Intensivstation Postpartale Blutung Abruptio placentae Schwere Präeklampsie HELLP Lungenembolie

   Die restlichen Variablen sind in Anhang 5 beschrieben. Statistik Für die deskriptive Analyse wurden kategoriale Variablen als absolute und relative Häufigkeiten ausgedrückt; während quantitative als Mittelwert und Bereich (Minimum-Maximum-Werte) ausgedrückt wurden. Die Analyse der möglichen Assoziation sowohl der Merkmale der Patienten als auch der gesammelten Ergebnisse mit einer COVID-19-Infektion wird unter Verwendung des Pearson-Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Fisher-Tests und des Mann-Whitney-U-Tests durchgeführt (nach Überprüfung des Fehlens normaler Daten). mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test). Siehe Abschnitte des Datenqualitätsplans und Stichprobenumfang. Statistische Signifikanz wurde mit P < 0,05 festgestellt. Alle statistischen Analysen wurden mit SAS 9.4 Software durchgeführt.

   Für jede Antwortvariable (Ergebnis) wurde ein multiples logistisches Regressionsmodell durchgeführt, verfeinert mit der rückwärts bedingten schrittweisen Methode.

   Die Antwortvariablen sind die im vorherigen Abschnitt beschriebenen. Die Teilmenge der erklärenden Variablen ist für jedes Modell unterschiedlich und wird im Text angegeben.

   Von Interesse sind lediglich das Odds Ratio (OR), dessen 95 % KI und die Bedeutung des Faktors „COVID“. Die Angaben zu den übrigen erklärenden Variablen sind irrelevant, da sie nur als Anpassungsvariablen fungieren.

   Teilstudie 4. Epidemiologische Prävalenzstudie Ziel/e Bestimmung der Prävalenz einer SARS_COV2-Infektion bei spanischen Schwangeren Design Querschnittsstudie. Die nQuery Advisor Release 7.0-Software wurde verwendet, um die Stichprobengröße basierend auf den verfügbaren Daten zu berechnen. Da wir keine Daten zur Prävalenz von COVID-19 haben, legen wir einen erwarteten Prozentsatz von 50 % (eine Situation, die die Stichprobengröße maximiert) von asymptomatischen Frauen während der Entbindung fest. Wir haben die Stichprobengröße für eine COVID-19-Entbindungsprävalenzstudie mit einer erwarteten Prävalenz von 50 %, einem Konfidenzniveau von 95 % und einer Genauigkeit von 5 % bestimmt, was zu einer Stichprobengröße von 1056 schwangeren Frauen führte.

   Die Auswahl der schwangeren Frauen in der Stichprobe folgt der Verteilung der Entbindungsrate nach Gemeinden und Krankenhäusern in Spanien gemäß den INE-Daten für 2018 (Anhang 3) (15). Anschließend wird an jedem Standort ein einfaches Zufallsverfahren durchgeführt, bei dem eine numerische Liste der in die Stichprobe aufzunehmenden Frauen erstellt wird (Anlage 1). Schwangere erhalten eine fortlaufende Nummer ab eins entsprechend ihrem Geburtstermin. Anschließend werden die schwangeren Frauen, die Teil der Stichprobe sein werden, ausgewählt, wenn die Nummer, die sie identifiziert, in der zuvor durch das Zufallsverfahren erstellten Tabelle enthalten ist.

   Einstellung: 1. März 2020 bis 1. März 2021. Spanische Standorte, gesammelt in Anhang 1 Patienten Entbindung schwangerer Frauen in spanischen Entbindungsstationen mit einem diagnostischen Test auf COVID-19.

   Einschlusskriterien:

   • Ein- oder Mehrlingsschwangerschaften von 24 Wochen oder mehr ohne positiven Labortest auf COVID-19 vor der Entbindung.
   • Entbindung in einer öffentlichen oder privaten Entbindungsklinik in Spanien mit einem diagnostischen Test auf COVID-19 unter Verwendung von PCR-Kits innerhalb von 72 Stunden vor der Entbindung oder 24 Stunden nach der Entbindung.
   • Das Vorliegen einer Komorbidität ist kein Ausschlusskriterium (Asthma, Diabetes mellitus, Hypertonie-Präeklampsie, endokrine Störung, dermatologische Pathologie oder andere geburtshilfliche oder medizinisch-chirurgische Pathologien).
   • Zustimmung der schwangeren Frau zur Teilnahme an der Studie durch Einverständniserklärung für die Gruppenstudie.

   Das Ergebnis des PCR-Tests an einer Probe eines Nasen-Rachen- und/oder Oropharynx-Abstrichs wurde als Synonym für Exposition/Nicht-Exposition angesehen, wobei jede schwangere Frau mit einem positiven Ergebnis unabhängig von den Symptomen als Fall definiert wurde. Die Fälle mit klinischem Erscheinungsbild von COVID-19 wurden gemäß der WHO-Einteilung für Erwachsene eingeteilt in: milde Symptome, leichte bis mittelschwere Lungenentzündung, schwere Lungenentzündung und septischer Schock (16).

   Die empfohlenen Proben für die Diagnostik sind Proben aus den oberen Atemwegen: Nasopharynx- und/oder Oropharynxabstrich.

   Bei einem gesunden Patienten wird davon ausgegangen, dass er ohne Symptome eine negative PCR aufweist. Patienten mit positiver IgM- oder IgG-Serologie können nicht eingeschlossen werden. Das Fehlen einer Serologie verhindert nicht, den Patienten bei negativer PCR als gesund einzustufen.

   Primäre Variablen

   Alter Entbindung < 37 Wochen Rasse Entbindungstyp Gewicht zu Beginn der Schwangerschaft Vorzeitiger Blasensprung Body Mass Index (BMI) Frühgeborene PRM Blutgruppe Aufnahme auf der neonatologischen Intensivstation Einzelne oder mehrere Aufnahmetage auf der neonatologischen Intensivstation IVF Postpartale Blutung Adipositas BMI > 30 Plazentaabbruch Vaskuläre Komorbiditäten Schwere Präeklampsie Pulmonal Komorbidität HELLP Müttersterblichkeit Lungenembolie Aufnahme auf der Intensivstation COVID 19 Diagnosedatum

   Die restlichen Variablen sind in Anhang 5 beschrieben. Statistik Für die statistische Analyse wird die Software SAS v9.4 verwendet. Der Satz von Gruppen von Variablen, die für jeden aufgenommenen Patienten angefordert und gesammelt werden, ist derselbe. Die demografischen und klinischen Merkmale der eingeschlossenen Population werden zusammengefasst. Je nach Verteilung werden für stetige Variablen Mittelwert, Standardabweichung, Minimum und Maximum oder Median und Interquartilintervalle verwendet. Für die diskreten Variablen wird die entsprechende absolute und relative Häufigkeit angegeben.

   Die mögliche Assoziation sowohl der Merkmale der Patienten als auch der Ergebnisse, die mit einer COVID-19-Infektion unter Verwendung des Pearson-Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Fisher-Tests und des Mann-Whitney-U-Tests erhoben wurden (nach Überprüfung des Fehlens normaler Daten unter Verwendung des Kolmogorov-Smirnov prüfen). Statistisch signifikante Assoziationen wurden berücksichtigt, wenn der p-Wert kleiner als 0,05 war. Für die kategorialen Variablen, bei denen statistisch signifikante Unterschiede identifiziert wurden, wurden das entsprechende Odds Ratio (OR) und 95 % Konfidenzintervall (95 % KI) unter Verwendung von univariaten logistischen Regressionsmodellen geschätzt.

   Es werden sowohl univariate als auch multivariate logistische Regressionen durchgeführt, um das Odd Ratio und sein 95%-Konfidenzintervall zu bestimmen.

   Management und Meldung von Nebenwirkungen Da es sich um eine epidemiologische Studie ohne ein zu untersuchendes Medikament handelt, werden die Bestimmungen zur Pharmakovigilanz in der Ministerialverordnung SAS/3470/2009 und dem Königlichen Dekret 577/2013 in Bezug auf die Meldung von Nebenwirkungen zugelassener Arzneimittel befolgt. Prüfer, denen mögliche Nebenwirkungen während der Studie bekannt sind, sollten diese so schnell wie möglich dem Autonomen Zentrum für Pharmakovigilanz, das ihrem Gesundheitsbereich entspricht, über einen der von der Institution zur Verfügung gestellten Kanäle (über das System der gelben Karte oder online über der SINAEM-Website). Es wird auch empfohlen, dass der Prüfarzt (oder der berichterstattende Arzt) alle Nebenwirkungen dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen der betreffenden Arzneimittel meldet. Darüber hinaus müssen die Anwendungsbedingungen außerhalb der Marktzulassung des Arzneimittels (z. B. Off-Label-Use, Überdosierung, Missbrauch, Missbrauch und Medikationsfehler) oder berufliche Exposition sowie Fälle von vermuteten Arzneimittelwechselwirkungen, Schwangerschaft, Exposition während angegeben werden Stillen und mangelnde Wirksamkeit.

   Ethische Aspekte Diese Studie wird unter Beachtung der Grundrechte der Person und der ethischen Grundsätze durchgeführt, die die biomedizinische Forschung am Menschen betreffen, gemäß den internationalen Empfehlungen der Deklaration von Helsinki und ihren späteren Überarbeitungen. Ebenso werden nationale Empfehlungen gemäß dem Biomedizinischen Forschungsgesetz 14/2007 befolgt.

   Während des Abschlusses dieser Studie halten sich die Ermittler strikt an die Bestimmungen dieses Protokolls und füllen das Fallberichtsformular vollständig aus.

   Einverständniserklärung In Übereinstimmung mit den Kriterien der guten klinischen Praxis werden die Probanden ordnungsgemäß über alle Details bezüglich ihrer Teilnahme an der Studie informiert und geben ihre freiwillige Zustimmung schriftlich oder mündlich, wobei sie diese Tatsache in ihren Krankenakten vermerken.

   Vorzugsweise wird eine schriftliche oder mündliche Zustimmung für Fälle und Kontrollen eingeholt, die zufällig aus schwangeren Frauen ausgewählt werden, die in jedem Zentrum entbunden haben und COVID-19 haben. Der Patient kann die Einwilligung elektronisch unterschreiben (siehe Anhang 7).

   Sicherheitsmaßnahmen und Vertraulichkeit Schutz von Personen: Schwangere Frauen und Neugeborene nehmen wie oben erwähnt am Register teil. In dieser Studie werden keine biologischen Proben für spezifische Analysen gesammelt.

   Die im Register erfassten Labortests werden an jedem Standort gemäß seinem Protokoll durchgeführt. Für diese Studie werden keine zusätzlichen Labortests durchgeführt und es findet keine Behandlung biologischer Tests statt. Die durch das nationale Register für SARS-CoV-2 in der Schwangerschaft gesammelten Daten enthalten keine personenbezogenen Daten.

   Die Daten der darin enthaltenen Personen werden gemäß dem Organgesetz 3/2018 vom 5. Dezember zum Schutz personenbezogener Daten und zur Gewährleistung digitaler Rechte behandelt.

   Nutzung der im Register enthaltenen Daten

   Die Verwendung der in diesem Register enthaltenen Daten im Rahmen eines wissenschaftlichen Forschungsprojekts erfordert zuvor:

   • Genehmigung durch die lokale Ethikkommission für klinische Forschung (CREC) des Studienzentrums.
   • Genehmigung durch den Wissenschaftlichen Ausschuss, ein Gremium, das gebildet wird, um wissenschaftliche Ergebnisse für die Datenbank bereitzustellen.
   • Unterzeichnung des datenschutzrechtlichen Vertrages. Für das Register sowie für die Reihenfolge der Autorenschaft der verschiedenen Websites, die Patienten für jedes Forschungsprojekt bereitstellen, wird eine Zitierrichtlinie festgelegt.