Spanska registret över gravida kvinnor med covid-19 (OBS COVID)

Bakgrund Hittills har få studier beskrivit inverkan av SARS-CoV-2-viruset på graviditeten, särskilt infektioner som inträffar under graviditetens tredje trimester. Effekten av viruset under graviditetens första och andra trimester är fortfarande okänd och måste snarast fastställas. Alla aktuella rekommendationer är baserade på mindre än 50 fall publicerade i litteraturen, med spekulationer om olika aspekter av förvaltningen. För att identifiera måttliga effekter (såsom vertikal överföring, fosterdöd, mödra- eller neonataldöd) krävs större provstorlekar än de som för närvarande är tillgängliga för att möjliggöra korrekta riskuppskattningar. Det nationella registret för COVID-19 under graviditet som beskrivs här är ett verktyg för att dela och centralisera data relaterade till exponeringar för SARS-CoV-2 under graviditet på ett strukturerat sätt. Det bör påskynda processen att prospektivt få fram en stor opartisk datamängd och kommer att samla in information på nationell nivå.

Studiehypotes och mål Hypotes COVID 19-sjukdomen påverkar graviditeten och har inflytande på mödra- och perinatal sjuklighet och mortalitet. Mål Denna studie fokuserar på att skapa ett register över gravida kvinnor med covid-19-infektion, vilket kommer att hjälpa till att fastställa och övervaka uppsättningen av åtgärder för att förbättra deras vård.

Primärt mål Samla in och analysera fall av covid-19 hos gravida och postpartum kvinnor på tillhörande vårdcentraler.

Sekundära mål

1. Fastställ förekomsten av covid-19-infektioner diagnostiserade hos gravida kvinnor i den spanska befolkningen.
2. Bestäm de variabler som är associerade med mer maternell och neonatal sjuklighet.
3. Bestäm om det finns vertikal transmission.
4. Utvärdera risken för SARS-CoV-2-infektion under graviditeten.
5. Karakterisera det kliniska förloppet av SARS-CoV-2-infektion under graviditeten (till exempel svårighetsgraden av moderns symtom, fördelning av graviditetsålder vid debut, intensivvårdsinläggning, mekanisk ventilation, dödsfall).
6. Kvantifiera risken för negativa graviditetsutfall (t.ex. missfall, dödfödsel, tillväxtbegränsning) och neonatala utfall (t.ex. NICU, prematuritet, död, fosterskador).
7. Identifiera ytterligare riskfaktorer och riskmodifierare (t.ex. symtomatisk infektion, SARS-CoV-2 positivt fostervatten, samtidiga infektioner).
8. Utveckla ett lyhört datainsamlingsverktyg över ett nätverk av sjukvårdsinrättningar för att säkerställa snabb bedömning av risker förknippade med framtida framväxande patogener och för att hjälpa till att utveckla riktlinjer för denna sjukdom.
9. Stärka kapacitetsuppbyggnaden i datautbyte mot nya patogener. Den insamlade datamängden kommer att möjliggöra en omfattande karakterisering av riskerna förknippade med SARS-CoV-2-infektion under graviditet. I framtiden kommer den utvecklade strukturen att möjliggöra en snabb bedömning av riskerna kopplade till framtida framväxande patogener.

Studiedesign Prospektiv observationsregisterstudie av gravida kvinnor med misstänkt SARS-CoV-2-infektion när som helst under graviditeten med positiva testresultat för SARS-CoV-2.

En specifik databas kommer att utvecklas, som kommer att inkludera baslinjeegenskaperna hos de gravida kvinnorna, aspekter relaterade till graviditetens och förlossningens förlopp och den nyfödda. Vertikal överföring kommer endast att analyseras med hjälp av en nasofarynxpinne från den nyfödda innan kontakt med modern. Detta register anger en observationsfrist på upp till 14 dagar efter födseln för den nyfödda och 6 veckor efter förlossningen för modern. Registret kommer att finnas på en säker https-server, denna server kommer att vara fysiskt placerad på OBS Covid Spain för företaget ReserArch som har ett kontrakt med Puerta de Hierro-Majadahonda University Hospital Research Foundation.

Rekryteringsperioden kommer att vara mellan 1 mars 2020 och 1 mars 2021. Därefter kommer olika delanalyser att genomföras med de data som utvinns i registret och de sekundära målen kommer att behandlas.

Definitioner Definition av fall och frisk patient för studien Resultatet i PCR-testet på ett prov av nasofaryngeal och/eller orofaryngeal pinne ansågs synonymt med exponering/icke-exponering, vilket definierar ett fall som varje gravid kvinna med positivt resultat, oavsett symptomen. De fall med klinisk presentation av covid-19 klassificerades enligt WHO:s indelning för vuxna i: milda symtom, mild till måttlig lunginflammation, svår lunginflammation och septisk chock (16).

De rekommenderade proverna för diagnos är prover från de övre luftvägarna: nasofaryngeal och/eller orofaryngeal pinne.

En frisk patient anses ha en negativ PCR i frånvaro av symtom. Patienter med positiv IgM- eller IgG-serologi kan inte inkluderas. Frånvaron av serologi hindrar inte att patienten klassificeras som frisk om PCR är negativ.

Definitioner av symtomatisk och asymtomatisk patient

• Akut symtomatisk patient: Positiv PCR. Visar något av de symtom som är kompatibla med COVID-19 vid tidpunkten för studien eller analysen eller under intagningen. Dessa symtom kan variera beroende på nya fynd.
• Symtomatisk patient: Patienter med symtom före 14 dagar efter förlossningen, även om de inte längre har symtom vid förlossningen.
• Asymtomatisk patient: Positiv PCR. Inga symtom förenliga med covid-19 observerades vid tidpunkten för studien eller analysen.
• Ex-symptomatisk eller botad patient: Positiv eller negativ PCR. Patienten var symtomatisk (PCR+) mer än 14 dagar före förlossningen och har inte längre några av symptomen som är kompatibla med COVID-19 vid tidpunkten för studien eller analysen. Patienten kan vara IgM-positiv eller negativ, men ska ha IgG+ om serologi finns tillgänglig
• Symtomatisk patient med följdsjukdomar: Positiv eller negativ PCR. Patienten var symtomatisk (PCR+) och har någon av följdsjukdomarna upptäckta efter covid-19 vid tidpunkten för dataanalys. Dessa följdsjukdomar kan variera beroende på nya fynd.

Total provstorlek För närvarande är andelen gravida patienter som får diagnosen covid-19 okänd, vilket är ett av studiens mål. Registret omfattar 100 sajter som under 2019 tog hand om totalt 172 000 förlossningar (bilaga 1 och 3).

Datakällor och arbetsplan Patientremisskällor Om ansvarig läkare anser det lämpligt att informera patienten om existensen och syftet med detta register får han/hon göra det. För närvarande kommer samtycke att begäras så att den information som härrör från den regelbundna övervakningen av dessa patienter införlivas i dataregistret, och att nämnda information kan analyseras och lämnas ut för vetenskapliga ändamål i enlighet med sekretessbestämmelserna i gällande lagstiftning.

Datainsamling Krypterade hälsorelaterade personuppgifter samlas in prospektivt med hjälp av databasen OBS Covid Spain från företaget ReserArch.

Insamlingen av data om varje gravid kvinna planeras från diagnosen av ett fall i en graviditet upp till 6 veckor efter förlossningen och upp till 14 dagar efter förlossningen när det gäller den nyfödda, baserat på en manual som utarbetats för insamling av data och för utredaren.

Sjukhus registrerar sina gravida patienter löpande, och informationen samlas in och lagras anonymt i två separata faser: den första fasen, under inklusionsperioden som inträffar vid tidpunkten för SARS-CoV-2-testet hos den gravida kvinnan; den andra fasen, under de 2 veckorna efter födseln.

För webbplatser med befintliga kohorter som använder metoder som överensstämmer med registerdatainsamlingsmetoder (d.v.s. systematisk inkludering av kvinnor som screenats för SARS-CoV-2 oavsett testresultat, prospektiv uppföljning och efterfrågad information som visas i variabeltabellen i bilaga 5 ), kommer de insamlade uppgifterna att matas in när de går med i registret.

Förlossningsövervakning: resultaten inkluderar perinatala och neonatala händelser, som samlades in vid tidpunkten för förlossningen och dagarna omedelbart efteråt. Dessa perinatala händelser inkluderade graviditetsålder, typ av förlossning, förekomst av prepartum eller för tidig ruptur av membran före förlossningen, såväl som eventuella medicinska komplikationer (tromboemboliska händelser, inläggning på intensivvårdsavdelning, moderns död) och obstetriska komplikationer (hemorragiska händelser och hypertonisjukdomar). medan neonatala händelser inkluderade 5-minuters Apgar-poäng, pH i navelartären och möjliga komplikationer såsom inläggning på NICU och neonatal död under uppföljningsperioden eller intrauterin fosterdöd. Definitionerna av obstetrisk patologi följer de internationella kriterierna för ACOG och RCOG (18-21).

Uppföljning efter förlossning: Patientuppföljning görs av den lokala utredaren via telefon och anamnesen konsulteras från det att patienten skrivs ut upp till 6 veckor senare för att upptäcka sena postpartumkomplikationer relaterade till covid 19. När det gäller den nyfödda är uppföljningen 14 dagar av den utredande neonatologiska avdelningen via telefon och konsultation av patientens sjukdomshistoria för att upptäcka symtom på covid 19-symtom. Komplikationer som registrerats hos modern under denna period (mastit, endometrit, lungemboli) samt neonatal död eller återinläggning av den nyfödda på grund av covid 19 ansågs vara intressanta och analyserades tillsammans med de tidigare beskrivna.

Datakvalitetssäkringsplan Flera strategier har implementerats för att minska datafel, inklusive ett begränsat antal öppna frågor, ett fördefinierat värdeintervall där det är tillämpligt, ett lättanvänt formulär för fallrapport som använder förgreningslogik för att minska fält som ska fyllas i, en person per plats tilldelad datainsamling, korrigering av systematiska inkonsekvenser och verifiering av extremvärden. De olika formulär som kommer att användas för att samla in uppgifterna på ett systematiskt sätt visas i bilaga 1.

Heterogenitetstester Populationer från olika genetiska, sociokulturella och socioekonomiska bakgrunder kan vara ganska olika i sina egenskaper. Dessutom kan det finnas vissa skillnader mellan webbplatser med avseende på kvaliteten och kvantiteten av dataobjekt som varje webbplats kan mäta. Detta förväntas när det gäller en datainsamling som gör att alla webbplatser kan bidra. Följaktligen kan heterogenitet i effektuppskattningar bero på kliniska skillnader mellan gravida kvinnor och/eller skillnader på platsnivå när det gäller exponering och bestämning av resultat (rapportering eller bedömningsbias). Vi kommer formellt att bedöma heterogenitet med hänsyn till variationer i exponering, kovariater och signifikanta resultat, och använda metaanalysmetoder (Q- eller I2-statistik, meta-regression och subgruppsanalys) för att reda ut heterogenitet på central och individuell nivå. Kortfattat kommer vi att införliva interaktionstermer på individuell nivå i enstegsanalys och slumpmässiga intercepts för att ta hänsyn till faktorer på central nivå som inte mäts i regressionsmodellerna ovan.

UTTAG AV DATA FRÅN REGISTRET: SUBSTUDIER Utifrån det upprättade registret kommer dataextraktion att genomföras för att genomföra fyra delstudier som tar upp de sekundära målen.

Delstudie 1: Prospektiv observationsstudie om förlossning och vertikal överföring till den nyfödda.

Mål/er

1. Bestäm de variabler som är associerade med mer maternell och neonatal sjuklighet.
2. Bestäm om det finns vertikal transmission.
3. Utvärdera risken för SARS-CoV-2-infektion under graviditeten.
4. Karakterisera det kliniska förloppet av SARS-CoV-2-infektion under förlossningen
5. Identifiera ytterligare riskfaktorer och riskmodifierare (t.ex. symtomatisk infektion, SARS-CoV-2 positivt fostervatten, samtidiga infektioner).

Design Prospektiv observationsstudie på 100 spanska platser Rekrytering: 1 mars 2020 till 1 mars 2021. Spanska webbplatser samlade i bilaga 1.

Patienter Patienter som är kvalificerade för uppföljning eller målgrupp kommer att vara alla gravida kvinnor som misstänks eller behöver uteslutas ha SARS-CoV-2-infektion när som helst under graviditeten med positiva testresultat för SARS-CoV-2 genom PCR .

Resultatet av PCR-testet på ett prov av nasofaryngeal och/eller orofaryngeal pinne ansågs synonymt med exponering/icke-exponering, vilket definierade ett fall som varje gravid kvinna med ett positivt resultat, oavsett symtom. De fall med klinisk presentation av covid19 klassificerades enligt WHO:s indelning för vuxna i: milda symtom, mild-måttlig lunginflammation, svår lunginflammation och septisk chock (16).

De rekommenderade proverna för diagnos är prover från de övre luftvägarna: nasofaryngeal och/eller orofaryngeal pinne.

Primära variabler Moderns egenskaper Ålder, medelår (intervall) Åldersgrupper, n (%) <20 20-34

• 35 Tid mellan covid-19-diagnos och leverans, medeldagar (intervall) Symtomatologi, n (%) Visar covid-19-symtom Asymtomatisk

Förlossningsegenskaper Gestationsålder, medelveckor (intervall) Prematura förlossningar (<37 veckor), n (%) Förlossningsstart, n (%) Spontant Inducerad Elektivt kejsarsnitt Typ av förlossning, n (%) Normal Instrumentellt kejsarsnitt Vikt vid födseln, medelvärde gram (intervall) Neonataltester för covid-19, n (%) <12 timmar från förlossningen (positiva) 12-48 timmar från förlossningen (positiva) Hud mot hud inom de första 24 timmarna, n (%) Amning kl. omedelbart postpartum, n (%) Arteriellt pH, medelvärde (intervall) 5-minuters Apgar-poäng, n (%) <5

• 5 intensivvårdsinläggning, n (%)

Utvärdering 14 dagar efter leverans, N

Symptomatologi, n (%) Visar covid-19-symtom Asymtomatiska covid-19-symtom Milda symtom (Symtom rapporterade vid födseln) Hosta Feber Dyspné Ny lukt- eller smakstörning Trötthet/illamående Förändrat medvetande Huvudvärk Illamående/kräkningar Diarré Mild-måttlig lunginflammation Svår chock /mödradödlighet

Resten av variablerna definieras i bilaga 5 Statistik För den statistiska analysen kommer programvaran SAS v9.4 att användas. Uppsättningen av grupper av variabler som begärs och samlas in för varje inskriven patient kommer att vara densamma. De demografiska och kliniska egenskaperna hos den inkluderade populationen kommer att sammanfattas. Medel, standardavvikelse, minimum och maximum eller median- och interkvartilintervall kommer att användas för kontinuerliga variabler, enligt fördelningen. Motsvarande absoluta och relativa frekvens kommer att rapporteras för de diskreta variablerna.

En analys av det möjliga sambandet mellan både patienternas egenskaper och de resultat som samlats in med COVID-19-infektion kommer att utföras med Pearsons Chi-square-test eller Fishers exakta test och Mann-Whitney U-testet (efter verifiering av frånvaron av normala data enligt Kolmogorov-Smirnov-testet). Se avsnittet om datakvalitetsplan och urvalsstorlek. Statistisk signifikans fastställdes med P <0,05.

Delstudie 2: Prospektiv observationsstudie om mödra- och neonatal sjuklighet hos gravida kvinnor med COVID-19-mål

1. Bestäm de variabler som är associerade med mer maternell och neonatal sjuklighet.
2. Karakterisera det kliniska förloppet av SARS-CoV-2-infektion under graviditeten (till exempel svårighetsgraden av moderns symtom, fördelning av graviditetsålder vid debut, intensivvårdsinläggning, mekanisk ventilation, dödsfall).

3. Identifiera ytterligare riskfaktorer och riskmodifierare (t.ex. symtomatisk infektion, SARS-CoV-2 positivt fostervatten, samtidiga infektioner).

   Design Descriptive Observational Study Rekrytering: 1 mars 2020 till 1 mars 2021. Spanska webbplatser samlade i bilaga 1.

   Patienter Patienter som är kvalificerade för uppföljning eller målgrupp kommer att vara alla gravida kvinnor som misstänks eller behöver uteslutas ha SARS-CoV-2-infektion när som helst under graviditeten med positiva testresultat för SARS-CoV-2 genom PCR .

   Resultatet i PCR-testet på ett prov av nasofaryngeal och/eller orofaryngeal pinne ansågs synonymt med exponering/icke-exponering, vilket definierade ett fall som varje gravid kvinna med positivt resultat, oavsett symtom. De fall med klinisk presentation av covid19 klassificerades enligt WHO:s indelning för vuxna i: milda symtom, mild-måttlig lunginflammation, svår lunginflammation och septisk chock (16).

   De rekommenderade proverna för diagnos är prover från de övre luftvägarna: nasofaryngeal och/eller orofaryngeal pinne.

   Primära variabler

   Ålder Prematur membranruptur (PRM) Ras Prematur PRM Vikt i början av graviditeten NICU-inläggning BMI: Body Mass Index NICU-inläggningsdagar Single eller Multiple Gestation APGAR 5 IVF med äggdonation och IVF utan äggdonation Arteriell pH Medicinsk komorbiditet Postpartumblödning Blodgrupp och Rh Abruptio placentae Mödradödlighet Svår havandeskapsförgiftning intensivvårdsinläggning HJÄLP Intrauterin fosterdödlighet Lungemboli COVID 19 diagnosdatum Endometrit Förlossning < 37 veckor Mastit Leveranstyp

   COVID-19-symtom Milda symtom (Symtom rapporterade vid födseln) Hosta Feber Dyspné Ny lukt- eller smakstörning Trötthet/illamående Förändrat medvetande Huvudvärk Illamående/kräkningar Diarré Mild-måttlig lunginflammation Svår lunginflammation Septisk chock/mödradödlighet

   Resten av variablerna definieras i bilaga 5 Statistik För den statistiska analysen kommer programvaran SAS v9.4 att användas. Uppsättningen av grupper av variabler som begärs och samlas in för varje inskriven patient kommer att vara densamma. De demografiska och kliniska egenskaperna hos den inkluderade populationen kommer att sammanfattas. Medel, standardavvikelse, minimum och maximum eller median- och interkvartilintervall kommer att användas för kontinuerliga variabler, enligt fördelningen. Motsvarande absoluta och relativa frekvens kommer att rapporteras för de diskreta variablerna.

   En analys av det möjliga sambandet mellan både patienternas egenskaper och de resultat som samlats in med COVID-19-infektion kommer att utföras med Pearsons Chi-square-test eller Fishers exakta test och Mann-Whitney U-testet (efter verifiering av frånvaron av normala data enligt Kolmogorov-Smirnov-testet). Se avsnittet om datakvalitetsplan och urvalsstorlek. Statistisk signifikans fastställdes med P <0,05. Alla statistiska analyser utfördes med programvaran SAS 9.4.

   Delstudie 3. Kohortstudie om obstetrisk patologi. Syfte/er Syftet med denna studie var att testa om gravida patienter med COVID-19 har mer obstetrisk sjuklighet än de icke-infekterade.

   • Bestäm de variabler som är associerade med mer maternell och neonatal sjuklighet.
   • Kvantifiera risken för negativa graviditetsutfall (t.ex. missfall, dödfödsel, tillväxtbegränsning) och neonatala utfall (t.ex. NICU, prematuritet, död, fosterskador).

   Design Longitudinell kohortfallstudie för att kvantifiera obstetrisk och perinatal morbi-dödlighet på alla sjukhus i Spanien med ett universellt, konsekutivt PCR-baserat screeningprogram.

   Rekrytering: 1 mars 2020 till 1 mars 2021. Spanska webbplatser samlade i bilaga 1.

   Patienter. Kriterierna för berättigande till patienter inkluderade individer med laboratoriebekräftelse på covid-19-infektion, oavsett kliniska tecken och symtom eller resultatet av ett annat serologiskt test. Positivt RNA-PCR-test från maternell nasofaryngeala pinnprover.

   Urvalet av kontrollgruppen kommer att samlas in i samma databas, med hänsyn till patienter med negativ covid-19-förlossning diagnostiserade genom PCR-screening vid tidpunkten för förlossningen eller mindre än 3 dagar innan.

   Den eller de förlossningar som behandlats på denna sida och som inträffade inom samma dag, före och efter fallet (max 3 per fall), ingår i kontrollgruppen. Om ärendet var dagens sista leverans skulle de första dagen efter kunna rekryteras. Om ärendet var det första den dagen kunde det sista dagen innan rekryteras.

   De insamlade uppgifterna kommer att matas in när de går med i registret. Förlossningsövervakning: resultaten inkluderar perinatala och neonatala händelser, som samlades in vid tidpunkten för förlossningen och dagarna omedelbart efteråt. Dessa perinatala händelser inkluderade graviditetsålder, typ av förlossning, förekomst av prepartum eller för tidig ruptur av membran före förlossningen, såväl som eventuella medicinska komplikationer (tromboemboliska händelser, inläggning på intensivvårdsavdelning, moderns död) och obstetriska komplikationer (hemorragiska händelser och hypertonisjukdomar). medan neonatala händelser inkluderade 5-minuters Apgar-poäng, pH i navelartären och möjliga komplikationer såsom inläggning på NICU och neonatal död under uppföljningsperioden eller intrauterin fosterdöd. Definitionerna av obstetrisk patologi följer de internationella kriterierna för ACOG och RCOG (18-21).

   Uppföljning efter förlossning: Patientuppföljning görs av den lokala utredaren via telefon och anamnesen konsulteras från det att patienten skrivs ut upp till 6 veckor senare för att upptäcka sena postpartumkomplikationer relaterade till covid 19. När det gäller den nyfödda är uppföljningen 14 dagar av den utredande neonatologiska avdelningen via telefon och konsultation av patientens sjukdomshistoria för att upptäcka symtom på covid 19-symtom. Komplikationer som registrerats hos modern under denna period (mastit, endometrit, lungemboli) såväl som neonatal död eller återinläggning av den nyfödda på grund av covid ansågs vara av intresse och analyserades tillsammans med de ovan beskrivna.

   Primära variabler Moderns egenskaper

   Moderns ålder (år: medel/intervall) Åldersintervall 18-24 25-34 34-49 Etnicitet Vita europeiska latinamerikaner Svarta icke-spansktalande asiatiska icke-spansktalande arabiska Nulliparös Rökning ICU-inläggning COVID 19 diagnosdatum Leverans <37 veckor

   Maternala samsjukligheter Fetma (BMI> 30 kg/m2)

   Kardiovaskulära komorbiditeter Kronisk hjärtsjukdom Pregraviditet HT Lungkomorbiditet Kronisk lungsjukdom (ej astma) Astma Hematologiska komorbiditeter Kronisk blodsjukdom Trombofili Antifosfolipidsyndrom

   COVID-19-symtom Milda symtom (Symtom rapporterade vid födseln) Hosta Feber Dyspné Ny lukt- eller smakstörning Trötthet/illamående Förändrat medvetande Huvudvärk Illamående/kräkningar Diarré Mild-måttlig lunginflammation Svår lunginflammation Septisk chock/mödradödlighet

   Förlossningstyp För tidig membranruptur Prematur PRM NICU-inläggning NICU-inläggning dagar Postpartumblödning Abruptio placentae Svår havandeskapsförgiftning HJÄLP Lungemboli

   Resten av variablerna beskrivs i bilaga 5 Statistik För den deskriptiva analysen uttrycktes kategoriska variabler som absoluta och relativa frekvenser; medan kvantitativa uttrycktes som medelvärde och intervall (minsta-maximivärden). Analys av det möjliga sambandet mellan både egenskaperna hos patienterna och de resultat som samlats in med COVID-19-infektion utförs med Pearson Chi-square-testet eller Fishers exakta test och Mann-Whitney U-testet (efter att ha kontrollerat frånvaron av normala data med Kolmogorov-Smirnov-testet). Se avsnitten i Datakvalitetsplan och urvalsstorlek. Statistisk signifikans fastställdes med P <0,05. Alla statistiska analyser utfördes med programvaran SAS 9.4.

   För varje svarsvariabel (utfall) har en multipel logistisk regressionsmodell utförts, förfinad med den bakåtvillkorade stegvisa metoden.

   Svarsvariablerna är de som beskrivs i föregående avsnitt. Delmängden av förklarande variabler är olika för varje modell och specificeras i texten.

   Det kommer bara att vara av intresse för Odds Ratio (OR), dess 95% CI och betydelsen av "COVID"-faktorn. Informationen om resten av förklaringsvariablerna är irrelevant eftersom de endast fungerar som justeringsvariabler.

   Delstudie 4. Epidemiologisk prevalensstudie Mål/er Bestämma prevalensen av SARS_COV2-infektion hos spanska gravida kvinnor Design Tvärsnittsstudie. Programvaran nQuery Advisor Release 7.0 användes för att beräkna urvalsstorleken, baserat på tillgängliga data. Eftersom vi inte har data om prevalensen av covid-19 sätter vi en förväntad procentandel på 50 % (en situation som maximerar urvalsstorleken) av asymtomatiska kvinnor under förlossningen. Vi bestämde urvalsstorleken för en prevalensstudie för covid-19 med en förväntad prevalens på 50 %, en 95 % konfidensnivå och 5 % noggrannhet, vilket resulterade i en urvalsstorlek på 1056 gravida kvinnor.

   Urvalet av gravida kvinnor i urvalet kommer att följa fördelningen av förlossningsfrekvensen på samhällen och sjukhus i Spanien enligt INE-data för 2018 (bilaga 3) (15). Därefter kommer ett enkelt slumpmässigt urval att utföras på varje plats, vilket skapar en numerisk lista över kvinnorna som ska ingå i urvalet (bilaga 1). Gravida kvinnor kommer att tilldelas ett löpande nummer från ett och framåt beroende på deras förfallodatum. Därefter kommer de gravida kvinnorna som kommer att ingå i urvalet att väljas ut när numret som identifierar dem finns inom tabellen som tidigare skapats genom slumpmässigt förfarande.

   Rekrytering: 1 mars 2020 till 1 mars 2021. Spanska webbplatser samlade i Bilaga 1 Patienter Förlossning av gravida kvinnor på spanska förlossningsavdelningar med ett diagnostiskt test för COVID-19.

   Inklusionskriterier:

   • Enstaka eller flera graviditeter på 24 veckor eller mer utan positivt laboratorietest för covid-19 före förlossningen.
   • Förlossning på ett offentligt eller privat förlossningssjukhus i Spanien med ett diagnostiskt test för COVID-19 med PCR-kit inom 72 timmar före förlossningen eller 24 timmar efter förlossningen.
   • Förekomsten av komorbiditet är inte ett uteslutningskriterium (astma, diabetes mellitus, hypertoni-preeklampsi, endokrina störningar, dermatologisk patologi eller andra obstetriska eller medicinsk-kirurgiska patologier).
   • Acceptans av den gravida kvinnan att delta i studien genom informerat samtycke för gruppstudie.

   Resultatet av PCR-testet på ett prov av nasofaryngeal och/eller orofaryngeal pinne ansågs synonymt med exponering/icke-exponering, vilket definierade ett fall som varje gravid kvinna med ett positivt resultat, oavsett symtom. De fall med klinisk presentation av covid-19 klassificerades enligt WHO:s indelning för vuxna i: milda symtom, mild till måttlig lunginflammation, svår lunginflammation och septisk chock (16).

   De rekommenderade proverna för diagnos är prover från de övre luftvägarna: nasofaryngeal och/eller orofaryngeal pinne.

   En frisk patient anses ha en negativ PCR i frånvaro av symtom. Patienter med positiv IgM- eller IgG-serologi kan inte inkluderas. Frånvaron av serologi hindrar inte att patienten klassificeras som frisk om PCR är negativ.

   Primära variabler

   Ålder Förlossning < 37 veckor Ras Förlossningstyp Vikt i början av graviditeten Prematur membranruptur Body Mass Index (BMI) Prematur PRM Blodtyp NICU-inläggning Enstaka eller multipla NICU-inläggningsdagar IVF Postpartum blödning Fetma BMI> 30 Abruptio placentae Premjuka Pulver combiditet samsjuklighet HJÄLP Mödradödlighet Lungemboli ICU-inläggning COVID 19 diagnosdatum

   Resten av variablerna beskrivs i bilaga 5 Statistik För den statistiska analysen kommer programvaran SAS v9.4 att användas. Uppsättningen av grupper av variabler som begärs och samlas in för varje inskriven patient kommer att vara densamma. De demografiska och kliniska egenskaperna hos den inkluderade populationen kommer att sammanfattas. Medel, standardavvikelse, minimum och maximum eller median- och interkvartilintervall kommer att användas för kontinuerliga variabler, enligt fördelningen. Motsvarande absoluta och relativa frekvens kommer att rapporteras för de diskreta variablerna.

   Det möjliga sambandet mellan både patienternas egenskaper och resultaten som samlats in med COVID-19-infektion med Pearson Chi-square-testet eller Fishers exakta test och Mann-Whitney U-testet (efter att ha kontrollerat frånvaron av normala data med Kolmogorov-Smirnov testa). Statistiskt signifikanta samband övervägdes när p-värdet var mindre än 0,05. För de kategoriska variablerna där statistiskt signifikanta skillnader identifierades, uppskattades motsvarande Odds Ratio (OR) och 95% konfidensintervall (95% CI) med hjälp av univariata logistiska regressionsmodeller.

   Logistiska regressioner, både univariata och multivariata, kommer att utföras, vilket bestämmer det udda förhållandet och dess 95 % konfidensintervall.

   Hantering och rapportering av biverkningar Eftersom det är en epidemiologisk studie utan ett läkemedel som studeras, kommer bestämmelserna om läkemedelsövervakning i ministeriell förordning SAS/3470/2009 och kungligt dekret 577/2013 i samband med rapportering av biverkningar av godkända läkemedel att följas. Utredare som är medvetna om möjliga biverkningar under studien bör meddela dem så snabbt som möjligt till Autonomous Centre for Pharmacovigilance som motsvarar deras sjukvårdsområde, genom någon av de kanaler som institutionen gör tillgängliga (genom det gula kortsystemet eller via online via SINAEMs webbplats). Det rekommenderas också att utredaren (eller den rapporterande läkaren) rapporterar alla biverkningar till innehavaren av försäljningstillståndet för de inblandade läkemedlen. Dessutom måste villkoren för användning utanför godkännandet för försäljning av läkemedlet rapporteras (t.ex. off-label användning, överdosering, missbruk, missbruk och medicineringsfel) eller yrkesmässig exponering, såväl som fall av misstänkta läkemedelsinteraktioner, graviditet, exponering under amning och bristande effekt.

   Etiska aspekter Denna studie kommer att genomföras under villkor av respekt för människans grundläggande rättigheter och de etiska principer som påverkar biomedicinsk forskning med människor, i enlighet med de internationella rekommendationerna i Helsingforsdeklarationen och dess efterföljande revideringar. På samma sätt kommer nationella rekommendationer att följas i enlighet med lagen om biomedicinsk forskning 14/2007.

   Under slutförandet av denna studie kommer utredarna att strikt följa bestämmelserna i detta protokoll och fylla i fallrapportformuläret.

   Informerat samtycke I enlighet med kriterierna för god klinisk praxis kommer försökspersonerna att vederbörligen informeras om alla dessa detaljer rörande deras deltagande i studien och kommer fritt att ge sitt samtycke skriftligt eller muntligt, och anteckna detta i sina journaler.

   Företrädesvis kommer skriftligt eller muntligt medgivande att sökas för fall och kontroller som väljs slumpmässigt bland gravida kvinnor som har fött barn på respektive center och som har covid-19. Patienten kan underteckna samtycket elektroniskt (Se bilaga 7).

   Säkerhetsåtgärder och sekretess Skydd av människor: Gravida kvinnor och nyfödda deltar i registret enligt ovan. Inga biologiska prover samlas in för specifik analys i denna studie.

   Laboratorietester som samlas in i registret kommer att vara de som utförs på varje plats enligt dess protokoll. Inga extra labbtester kommer att genomföras för denna studie och det sker ingen hantering av biologiska tester. Uppgifterna som samlas in genom det nationella registret för SARS-CoV-2 under graviditet innehåller inte personligt identifierbar information.

   Uppgifterna om de ämnen som ingår i den kommer att behandlas i enlighet med organisk lag 3/2018, av den 5 december, om skydd av personuppgifter och garanti för digitala rättigheter.

   Användning av uppgifterna i registret

   Användningen av uppgifterna i detta register inom ett vetenskapligt forskningsprojekt kommer tidigare att kräva:

   • Godkännande av den lokala Clinical Research Ethics Committee (CREC) av studieplatsen.
   • Godkännande av den vetenskapliga kommittén, ett organ som kommer att bildas för att ge vetenskaplig produktion till databasen.
   • Undertecknande av avtalet om dataskyddslag. En citeringspolicy kommer att upprättas för registret, såväl som för författarordningen för de olika platser som tillhandahåller patienter till varje forskningsprojekt.