Španělský registr těhotných žen s COVID-19 (OBS COVID)

Odůvodnění Dosud jen málo studií popsalo dopad viru SARS-CoV-2 na těhotenství, zejména infekci, ke které dochází během třetího trimestru těhotenství. Dopad viru během prvního a druhého trimestru těhotenství zůstává neznámý a musí být naléhavě stanoven. Všechna současná doporučení jsou založena na méně než 50 případech publikovaných v literatuře se spekulacemi o různých aspektech řízení. K identifikaci středně závažných účinků (jako je vertikální přenos, úmrtí plodu, mateřská nebo neonatální smrt) jsou zapotřebí větší velikosti vzorků, než jaké jsou v současnosti dostupné, aby bylo možné přesně odhadnout riziko. Zde popsaný národní registr pro COVID-19 v těhotenství je nástrojem pro sdílení a centralizaci dat souvisejících s expozicí SARS-CoV-2 během těhotenství strukturovaným způsobem. Měl by urychlit proces případného získávání velkého souboru nezkreslených dat a bude shromažďovat informace na národní úrovni.

Hypotéza a cíle studie Hypotéza Onemocnění COVID 19 ovlivňuje těhotenství a má vliv na mateřskou a perinatální morbiditu a mortalitu Cíle Tato studie se zaměřuje na vytvoření registru těhotných žen s infekcí COVID-19, který pomůže vytvořit a monitorovat soubor opatření ke zlepšení jejich péče.

Primární cíl Shromažďovat a analyzovat případy COVID-19 u těhotných žen a žen po porodu v přidružených zdravotních střediscích.

Sekundární cíle

1. Stanovte výskyt infekcí COVID-19 diagnostikovaných u těhotných žen ve španělské populaci.
2. Určete proměnné, které jsou spojeny s vyšší mateřskou a neonatální morbiditou.
3. Zjistěte, zda existuje vertikální přenos.
4. Vyhodnoťte riziko infekce SARS-CoV-2 během těhotenství.
5. Charakterizujte klinický průběh infekce SARS-CoV-2 během těhotenství (například závažnost mateřských symptomů, rozložení gestačního věku na začátku, přijetí na JIP, umělá ventilace, úmrtí).
6. Kvantifikujte riziko nepříznivých následků těhotenství (např. potrat, mrtvé narození, omezení růstu) a neonatálních výsledků (např. JIP, nedonošení, úmrtí, vrozené vady).
7. Identifikujte další rizikové faktory a modifikátory rizika (např. symptomatická infekce, plodová voda pozitivní na SARS-CoV-2, koinfekce).
8. Vyvinout citlivý nástroj pro sběr dat v rámci sítě zdravotnických zařízení, aby bylo zajištěno rychlé posouzení rizik spojených s budoucími nově se objevujícími patogeny a které by pomohly vyvinout pokyny pro toto onemocnění.
9. Posílit budování kapacit při výměně dat proti nově se objevujícím patogenům. Shromážděný soubor dat umožní komplexní charakterizaci rizik spojených s infekcí SARS-CoV-2 v těhotenství. V budoucnu vyvinutá struktura umožní rychlé posouzení rizik spojených s budoucími nově se objevujícími patogeny.

Design studie Prospektivní observační registrová studie těhotných žen s podezřením na infekci SARS-CoV-2 kdykoli během těhotenství s pozitivními výsledky testu na SARS-CoV-2.

Bude vytvořena specifická databáze, která bude zahrnovat základní charakteristiky těhotných žen, aspekty související s průběhem těhotenství a porodu a novorozence. Vertikální přenos bude analyzován pouze pomocí výtěru z nosohltanu novorozence před kontaktem s matkou. Tento registr stanoví termín pozorování do 14 dnů po porodu pro novorozence a 6 týdnů po porodu pro matku. Registr bude hostován na zabezpečeném https serveru, tento server bude fyzicky umístěn na OBS Covid Spain společnosti ReserArch, která má smlouvu s Puerta de Hierro-Majadahonda University Hospital Research Foundation.

Období náboru bude mezi 1. březnem 2020 a 1. březnem 2021. Poté budou provedeny různé dílčí analýzy s údaji získanými v registru a budou řešeny sekundární cíle.

Definice Definice případu a zdravého pacienta pro studii Výsledek testu PCR na vzorku výtěru z nosohltanu a/nebo orofaryngeálního výtěru byl považován za synonymum expozice/neexpozice, přičemž případ definoval jako jakoukoli těhotnou ženu s pozitivním výsledkem, bez ohledu na příznaky. Tyto případy s klinickým projevem COVID-19 byly klasifikovány podle rozdělení WHO pro dospělé na: mírné příznaky, mírný až střední zápal plic, těžký zápal plic a septický šok (16).

Doporučené vzorky pro diagnostiku jsou vzorky z horních cest dýchacích: výtěr z nosohltanu a/nebo orofaryngu.

U zdravého pacienta se má za to, že má negativní PCR bez příznaků. Pacienti s pozitivní sérologií IgM nebo IgG nemohou být zařazeni. Absence sérologie nebrání klasifikaci pacienta jako zdravého, pokud je PCR negativní.

Definice symptomatického a asymptomatického pacienta

• Akutní symptomatický pacient: Pozitivní PCR. V době studie nebo analýzy nebo během přijetí se projevuje některým z příznaků kompatibilních s COVID-19. Tyto příznaky se mohou lišit na základě nových poznatků.
• Symptomatický pacient: Pacienti se symptomy před 14 dny po porodu, i když v době porodu již symptomy nemají.
• Asymptomatický pacient: Pozitivní PCR. V době studie nebo analýzy nebyly pozorovány žádné příznaky kompatibilní s COVID-19.
• Ex-symptomatický nebo vyléčený pacient: Pozitivní nebo negativní PCR. Pacientka byla symptomatická (PCR+) více než 14 dní před porodem a v době studie nebo analýzy již neměla žádné příznaky kompatibilní s COVID-19. Pacient může být IgM pozitivní nebo negativní, ale musí být IgG+, pokud je k dispozici sérologie
• Symptomatický pacient s následky: Pozitivní nebo negativní PCR. Pacient byl symptomatický (PCR+) a v době analýzy dat má jakékoli následky po COVID-19. Tyto následky se mohou lišit na základě nových zjištění.

Celková velikost vzorku V současné době není známo procento těhotných pacientek, u kterých je diagnostikován COVID-19, což je jeden z cílů studie. Registr zahrnuje 100 míst, které se v roce 2019 staraly celkem o 172 000 zásilek (Příloha 1 a 3).

Zdroje dat a plán práce Zdroje doporučení pacientů Pokud odpovědný lékař považuje za vhodné informovat pacienta o existenci a účelu tohoto registru, může tak učinit. V tuto chvíli bude vyžadován souhlas, aby informace získané z pravidelného sledování těchto pacientů byly začleněny do registru údajů a aby mohly být tyto informace analyzovány a zveřejněny pro vědecké účely v souladu s ustanoveními o důvěrnosti současných právních předpisů.

Sběr dat Šifrované osobní údaje týkající se zdraví jsou shromažďovány prospektivně pomocí databáze OBS Covid Spain společnosti ReserArch.

Sběr dat o každé těhotné ženě je plánován od diagnózy případu v těhotenství do 6 týdnů po porodu a do 14 dnů po porodu v případě novorozence na základě manuálu připraveného pro sběr dat a pro vyšetřovatele.

Nemocnice své těhotné pacientky zapisují průběžně a informace jsou shromažďovány a uchovávány anonymně ve dvou samostatných fázích: první fáze, během období zařazení, ke kterému dochází v době testu SARS-CoV-2 u těhotné ženy; druhá fáze, po dobu 2 týdnů po porodu.

Pro místa se stávajícími kohortami používajícími metody, které vyhovují metodám sběru dat z registru (tj. systematické zařazování žen vyšetřených na SARS-CoV-2 bez ohledu na výsledky testů, prospektivní sledování a požadované informace, jak je uvedeno v tabulce proměnných v příloze 5 ), shromážděné údaje budou vloženy v okamžiku, kdy se připojí k registru.

Monitorování porodu: výsledky zahrnují perinatální a neonatální příhody, které byly shromážděny v době porodu a ve dnech bezprostředně po něm. Tyto perinatální příhody zahrnovaly gestační věk, typ porodu, přítomnost předporodní nebo předčasné ruptury blan před porodem, jakož i případné zdravotní komplikace (tromboembolické příhody, přijetí na JIP, úmrtí matky) a porodnické komplikace (hemoragické příhody a hypertenzní poruchy), zatímco neonatální příhody zahrnovaly 5minutové Apgar skóre, pH umbilikální arterie a možné komplikace, jako je přijetí na JIP a neonatální úmrtí v období sledování nebo intrauterinní úmrtí plodu. Definice porodnické patologie se řídí mezinárodními kritérii ACOG a RCOG (18-21).

Sledování po porodu: Sledování pacienta provádí místní vyšetřovatel po telefonu a konzultuje se anamnéza od propuštění pacientky až po 6 týdnů později, aby se zjistily pozdní poporodní komplikace související s COVID 19. V případě novorozence je sledování 14 dní vyšetřujícím neonatologickým oddělením po telefonu a konzultace anamnézy pacienta k detekci příznaků COVID 19. Komplikace zaznamenané u matky během tohoto období (mastitida, endometritida, plicní embolie), stejně jako neonatální úmrtí nebo readmise novorozence v důsledku COVID 19, byly považovány za výsledky zájmu a analyzovány společně s dříve popsanými.

Plán zajištění kvality dat Bylo implementováno několik strategií ke snížení chyb v datech, včetně omezeného počtu otevřených otázek, předdefinovaného rozsahu hodnot tam, kde je to vhodné, snadno použitelného formuláře případové zprávy, který využívá logiku větvení k redukci polí k dokončení, jedna osoba na každé místo přidělená ke sběru dat, opravě systematických nesrovnalostí a ověřování odlehlých hodnot. Různé formuláře, které budou použity k systematickému sběru dat, jsou uvedeny v příloze 1.

Testy heterogenity Populace z různorodého genetického, sociokulturního a socioekonomického prostředí se mohou ve svých charakteristikách značně lišit. Kromě toho mohou mezi weby existovat určité rozdíly s ohledem na kvalitu a množství datových položek, které může každý web měřit. To se očekává, pokud jde o shromažďování dat, které umožňuje libovolnému webu přispívat. V důsledku toho může být heterogenita v odhadech účinku způsobena klinickými rozdíly mezi těhotnými ženami a/nebo rozdíly na úrovni místa, pokud jde o expozici a určení výsledku (předpojatost při podávání zpráv nebo hodnocení). Formálně posoudíme heterogenitu s ohledem na variace v expozici, kovariáty a významné výsledky a použijeme metody metaanalýzy (statistika Q nebo I2, metaregrese a analýza podskupin) k odhalení heterogenity na centrální a individuální úrovni. Stručně, začleníme pojmy interakce na individuální úrovni do jednofázové analýzy a náhodných zachycení, abychom zohlednili faktory centrální úrovně, které nebyly měřeny ve výše zmíněných regresních modelech.

EXTRAKCE DAT Z REJSTŘÍKU: SUBSTUDIE Na základě připraveného registru bude provedena extrakce dat pro provedení čtyř substudií, které řeší sekundární cíle.

Podstudie 1: Prospektivní observační studie porodu a vertikálního přenosu na novorozence.

Cíl/s

1. Určete proměnné, které jsou spojeny s vyšší mateřskou a neonatální morbiditou.
2. Zjistěte, zda existuje vertikální přenos.
3. Vyhodnoťte riziko infekce SARS-CoV-2 během těhotenství.
4. Charakterizujte klinický průběh infekce SARS-CoV-2 během porodu
5. Identifikujte další rizikové faktory a modifikátory rizika (např. symptomatická infekce, plodová voda pozitivní na SARS-CoV-2, koinfekce).

Design Prospektivní pozorovací studie na 100 španělských místech Nábor: 1. března 2020 až 1. března 2021. Španělské stránky shromážděné v příloze 1.

Pacienti Pacienty způsobilé pro sledování nebo cílovou populací bude jakákoli těhotná žena, u které existuje podezření na infekci SARS-CoV-2 nebo u níž je třeba kdykoli během těhotenství infekci SARS-CoV-2 s pozitivními výsledky testu na SARS-CoV-2 pomocí PCR. .

Výsledek PCR testu na vzorku nosohltanového a/nebo orofaryngeálního výtěru byl považován za synonymum pro expozici/neexpozici, definující případ jako jakoukoli těhotnou ženu s pozitivním výsledkem bez ohledu na symptomy. Tyto případy s klinickým projevem COVID19 byly klasifikovány podle rozdělení WHO pro dospělé na: mírné symptomy, mírný až středně těžký zápal plic, těžký zápal plic a septický šok (16).

Doporučené vzorky pro diagnostiku jsou vzorky z horních cest dýchacích: výtěr z nosohltanu a/nebo orofaryngu.

Primární proměnné Mateřské charakteristiky Věk, průměrný rok (rozpětí) Věkové skupiny, n (%) <20 20-34

• 35 Doba mezi diagnózou COVID-19 a porodem, průměrný počet dnů (rozsah) Symptomatologie, n (%) Vykazování symptomů COVID-19 Asymptomatické

Charakteristika porodu Gestační věk, průměr týdnů (rozmezí) Předčasné porody (<37 týdnů), n (%) Začátek porodu, n (%) Spontánně indukovaný elektivní císařský řez Typ porodu, n (%) Normální instrumentální císařský řez Hmotnost při narození, průměr gramů (rozsah) Novorozenecké testy na COVID-19, n (%) <12 hodin od porodu (pozitivní) 12-48 hodin od porodu (pozitivní) Skin-to-skin během prvních 24 hodin, n (%) Kojení při bezprostředně po porodu, n (%) Arteriální pH, střední hodnota (rozsah) 5minutové Apgar skóre, n (%) <5

• 5 přijetí na JIP, n (%)

Hodnocení 14 dní po porodu, N

Symptomatologie, n (%) Vykazování symptomů COVID-19 Asymptomatické symptomy COVID-19 Mírné symptomy (Příznaky hlášené při narození) Kašel Horečka Dušnost Nová porucha čichu nebo chuti Únava/nevolnost Změny vědomí Bolest hlavy Nevolnost/zvracení Průjem Mírná až středně těžká pneumonie Těžká pneumonie Sep /mateřská úmrtnost

Ostatní proměnné jsou definovány v příloze 5 Statistika Pro statistickou analýzu bude použit software SAS v9.4. Sada skupin proměnných požadovaných a shromážděných pro každého zařazeného pacienta bude stejná. Budou shrnuty demografické a klinické charakteristiky zahrnuté populace. Pro spojité proměnné se použije průměr, směrodatná odchylka, minimum a maximum nebo medián a interkvartilové intervaly podle rozdělení. Pro diskrétní proměnné bude uvedena odpovídající absolutní a relativní četnost.

Analýza možného spojení charakteristik pacientů a výsledků získaných s infekcí COVID-19 bude provedena pomocí Pearsonova Chi-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu a Mann-Whitneyho U testu (po ověření nepřítomnosti normální údaje podle Kolmogorova-Smirnovova testu). Viz část Plán kvality dat a velikost vzorku. Statistická významnost byla stanovena s P <0,05.

Podstudie 2: Prospektivní observační studie o mateřské a neonatální morbiditě u těhotných žen s COVID-19 Cíl/y

1. Určete proměnné, které jsou spojeny s vyšší mateřskou a neonatální morbiditou.
2. Charakterizujte klinický průběh infekce SARS-CoV-2 během těhotenství (například závažnost mateřských symptomů, rozložení gestačního věku na začátku, přijetí na JIP, umělá ventilace, úmrtí).

3. Identifikujte další rizikové faktory a modifikátory rizika (např. symptomatická infekce, plodová voda pozitivní na SARS-CoV-2, koinfekce).

   Nábor pro deskriptivní pozorovací studii: 1. března 2020 až 1. března 2021. Španělské stránky shromážděné v příloze 1.

   Pacienti Pacienty způsobilé pro sledování nebo cílovou populací bude jakákoli těhotná žena, u které existuje podezření na infekci SARS-CoV-2 nebo u níž je třeba kdykoli během těhotenství infekci SARS-CoV-2 s pozitivními výsledky testu na SARS-CoV-2 pomocí PCR. .

   Výsledek testu PCR na vzorku výtěru z nosohltanu a/nebo orofaryngu byl považován za synonymum pro expozici/neexpozici, definující případ jako jakoukoli těhotnou ženu s pozitivním výsledkem bez ohledu na symptomy. Tyto případy s klinickým projevem COVID19 byly klasifikovány podle rozdělení WHO pro dospělé na: mírné symptomy, mírný až středně těžký zápal plic, těžký zápal plic a septický šok (16).

   Doporučené vzorky pro diagnostiku jsou vzorky z horních cest dýchacích: výtěr z nosohltanu a/nebo orofaryngu.

   Primární proměnné

   Věk Předčasná ruptura blan (PRM) Rasa Předčasné PRM Hmotnost na začátku těhotenství Vstup na JIP BMI: Index tělesné hmotnosti Dny přijetí na JIP Jedno nebo vícečetné těhotenství APGAR 5 IVF s darováním vajíček a IVF bez darování vajíček Arteriální pH Komorbidita Poporodní krvácení Krevní skupina and Rh Abruptio placentae Mateřská úmrtnost Těžká preeklampsie přijetí na JIP HELLP Intrauterinní fetální mortalita Plicní embolie COVID 19 datum diagnózy Endometritida Porod < 37 týdnů Mastitida Typ porodu

   Příznaky COVID-19 Mírné příznaky (příznaky hlášené při narození) Kašel Horečka Dušnost Nová porucha čichu nebo chuti Únava/nevolnost Změny vědomí Bolesti hlavy Nevolnost/zvracení Průjem Lehký až středně těžký zápal plic Těžký zápal plic Septický šok/úmrtnost matek

   Ostatní proměnné jsou definovány v příloze 5 Statistika Pro statistickou analýzu bude použit software SAS v9.4. Sada skupin proměnných požadovaných a shromážděných pro každého zařazeného pacienta bude stejná. Budou shrnuty demografické a klinické charakteristiky zahrnuté populace. Pro spojité proměnné se použije průměr, směrodatná odchylka, minimum a maximum nebo medián a interkvartilové intervaly podle rozdělení. Pro diskrétní proměnné bude uvedena odpovídající absolutní a relativní četnost.

   Analýza možného spojení charakteristik pacientů a výsledků získaných s infekcí COVID-19 bude provedena pomocí Pearsonova Chi-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu a Mann-Whitneyho U testu (po ověření nepřítomnosti normální údaje podle Kolmogorova-Smirnovova testu). Viz část Plán kvality dat a velikost vzorku. Statistická významnost byla stanovena s P <0,05. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru SAS 9.4.

   Podstudie 3. Kohortová studie o porodnické patologii. Cíl/e Účelem této studie bylo otestovat, zda těhotné pacientky s COVID-19 mají vyšší porodní morbiditu než ty neinfikované.

   • Určete proměnné, které jsou spojeny s vyšší mateřskou a neonatální morbiditou.
   • Kvantifikujte riziko nepříznivých následků těhotenství (např. potrat, mrtvé narození, omezení růstu) a neonatálních výsledků (např. JIP, nedonošení, úmrtí, vrozené vady).

   Navrhněte longitudinální kohortní případovou studii pro kvantifikaci porodnické a perinatální morbi-mortality ve všech nemocnicích ve Španělsku pomocí univerzálního, konsekutivního screeningového programu založeného na PCR.

   Nábor: od 1. března 2020 do 1. března 2021. Španělské stránky shromážděné v příloze 1.

   Kritéria způsobilosti pacientů pro případ zahrnovala jednotlivce s laboratorním potvrzením infekce COVID-19, bez ohledu na klinické příznaky a symptomy nebo výsledek jiného sérologického testu. Pozitivní RNA PCR test z mateřských nasofaryngeálních výtěrů.

   Výběr kontrolní skupiny bude shromážděn ve stejné databázi s ohledem na pacienty s negativním porodem COVID-19 diagnostikovaným PCR screeningem v době porodu nebo méně než 3 dny před.

   Do kontrolní skupiny jsou zahrnuty porody nebo porody, které byly ošetřeny na tomto místě a ke kterým došlo ve stejný den, před a po případu (maximálně 3 na případ). Pokud by případ byl posledním doručením dne, mohli být přijati první z následujícího dne. Pokud byl případ první toho dne, mohl být naverbován poslední z předchozího dne.

   Shromážděné údaje budou vloženy v době, kdy se připojí k registru. Monitorování porodu: výsledky zahrnují perinatální a neonatální příhody, které byly shromážděny v době porodu a ve dnech bezprostředně po něm. Tyto perinatální příhody zahrnovaly gestační věk, typ porodu, přítomnost předporodní nebo předčasné ruptury blan před porodem, jakož i případné zdravotní komplikace (tromboembolické příhody, přijetí na JIP, úmrtí matky) a porodnické komplikace (hemoragické příhody a hypertenzní poruchy), zatímco neonatální příhody zahrnovaly 5minutové Apgar skóre, pH umbilikální arterie a možné komplikace, jako je přijetí na JIP a neonatální úmrtí v období sledování nebo intrauterinní úmrtí plodu. Definice porodnické patologie se řídí mezinárodními kritérii ACOG a RCOG (18-21).

   Sledování po porodu: Sledování pacienta provádí místní vyšetřovatel po telefonu a konzultuje se anamnéza od propuštění pacientky až po 6 týdnů později, aby se zjistily pozdní poporodní komplikace související s COVID 19. V případě novorozence je sledování 14 dní vyšetřujícím neonatologickým oddělením po telefonu a konzultace anamnézy pacienta k detekci příznaků COVID 19. Komplikace zaznamenané u matky během tohoto období (mastitida, endometritida, plicní embolie), stejně jako neonatální úmrtí nebo readmise novorozence v důsledku COVID, byly považovány za výsledky zájmu a analyzovány společně s výše popsanými.

   Primární proměnné Mateřské charakteristiky

   Věk matky (roky: průměr/rozmezí) Věkové rozmezí 18-24 25-34 34-49 Etnická příslušnost Bílá Evropanka Latinoameričané Černá nehispánská Asiatka nehispánská Arab Nulliparous Kouření přijetí na JIP datum diagnózy COVID 19 Porod <37 týdnů

   Mateřské komorbidity Obezita (BMI> 30 kg/m2)

   Kardiovaskulární komorbidity Chronické srdeční choroby Pre-těhotenství HT Plicní komorbidity Chronické plicní onemocnění (nikoli astma) Astma Hematologické komorbidity Chronické onemocnění krve Trombofilie Antifosfolipidový syndrom

   Příznaky COVID-19 Mírné příznaky (příznaky hlášené při narození) Kašel Horečka Dušnost Nová porucha čichu nebo chuti Únava/nevolnost Změny vědomí Bolesti hlavy Nevolnost/zvracení Průjem Lehký až středně těžký zápal plic Těžký zápal plic Septický šok/úmrtnost matek

   Typ porodu Předčasná ruptura blan Předčasné PRM Příjem na JIP Dny přijetí na JIP Poporodní krvácení Abruptio placentae Těžká preeklampsie HELLP Plicní embolie

   Zbytek proměnných je popsán v příloze 5 Statistika Pro deskriptivní analýzu byly kategoriální proměnné vyjádřeny jako absolutní a relativní četnosti; zatímco kvantitativní byly vyjádřeny jako průměr a rozmezí (minimální-maximální hodnoty). Analýza možného spojení charakteristik pacientů a výsledků získaných s infekcí COVID-19 se provádí pomocí Pearsonova Chi-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu a Mann-Whitneyho U testu (po kontrole absence normálních dat pomocí Kolmogorova-Smirnovova testu). Viz části Plán kvality dat a velikost vzorku. Statistická významnost byla stanovena s P <0,05. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru SAS 9.4.

   Pro každou proměnnou odezvy (výsledek) byl proveden model vícenásobné logistické regrese, upřesněný zpětnou podmíněnou postupnou metodou.

   Proměnné odezvy jsou ty, které jsou popsány v předchozí části. Podmnožina vysvětlujících proměnných je pro každý model jiná a je uvedena v textu.

   Zajímat bude pouze Odds Ratio (OR), jeho 95% CI a význam faktoru „COVID“. Informace o zbývajících vysvětlujících proměnných jsou irelevantní, protože fungují pouze jako přizpůsobovací proměnné.

   Podstudie 4. Epidemiologická studie prevalence Cíl/e Zjistit prevalenci infekce SARS_COV2 u těhotných žen ve Španělsku Návrh Průřezová studie. K výpočtu velikosti vzorku na základě dostupných dat byl použit software nQuery Advisor Release 7.0. Protože nemáme údaje o prevalenci COVID-19, stanovili jsme očekávané procento 50 % (situace, která maximalizuje velikost vzorku) asymptomatických žen během porodu. Určili jsme velikost vzorku pro studii prevalence porodu COVID-19 s očekávanou prevalencí 50 %, 95% úrovní spolehlivosti a 5% přesností, což vedlo k velikosti vzorku 1056 těhotných žen.

   Výběr těhotných žen ve vzorku bude sledovat rozložení porodnosti podle komunit a nemocnic ve Španělsku podle údajů INE za rok 2018 (příloha 3) (15). Následně bude na každém pracovišti proveden jednoduchý náhodný výběr, který vytvoří číselný seznam žen, které budou zařazeny do vzorku (Příloha 1). Těhotným ženám bude přiděleno pořadové číslo od jedničky podle termínu porodu. Následně budou vybrány těhotné ženy, které budou součástí vzorku, když číslo, které je identifikuje, bude v tabulce dříve vytvořené náhodným postupem.

   Nábor: od 1. března 2020 do 1. března 2021. Španělské stránky shromážděné v příloze 1 Pacienti Porod těhotných žen ve španělských porodnicích s diagnostickým testem na COVID-19.

   Kritéria pro zařazení:

   • Jedno nebo více těhotenství trvající 24 týdnů nebo déle bez pozitivního laboratorního testu na COVID-19 před porodem.
   • Porod ve veřejné nebo soukromé porodnici ve Španělsku s diagnostickým testem na COVID-19 pomocí souprav PCR do 72 hodin před porodem nebo 24 hodin po porodu.
   • Přítomnost komorbidity není vylučujícím kritériem (astma, diabetes mellitus, hypertenze-preeklampsie, endokrinní porucha, dermatologická patologie nebo jiné porodnické nebo medicínsko-chirurgické patologie).
   • Přijetí těhotné ženy k účasti ve studii prostřednictvím informovaného souhlasu se skupinovou studií.

   Výsledek PCR testu na vzorku nosohltanového a/nebo orofaryngeálního výtěru byl považován za synonymum pro expozici/neexpozici, definující případ jako jakoukoli těhotnou ženu s pozitivním výsledkem bez ohledu na symptomy. Tyto případy s klinickým projevem COVID-19 byly klasifikovány podle rozdělení WHO pro dospělé na: mírné příznaky, mírný až střední zápal plic, těžký zápal plic a septický šok (16).

   Doporučené vzorky pro diagnostiku jsou vzorky z horních cest dýchacích: výtěr z nosohltanu a/nebo orofaryngu.

   U zdravého pacienta se má za to, že má negativní PCR bez příznaků. Pacienti s pozitivní sérologií IgM nebo IgG nemohou být zařazeni. Absence sérologie nebrání klasifikaci pacienta jako zdravého, pokud je PCR negativní.

   Primární proměnné

   Věk Porod < 37 týdnů Rasa Typ porodu Hmotnost na začátku těhotenství Předčasná ruptura membrán Body Mass Index (BMI) Předčasné PRM Krevní skupina Příjem na JIP Jedno nebo více dnů přijetí na JIP IVF Poporodní krvácení Obezita BMI> 30 Abruptio placentae Cévní komorbidity Těžká preeklampsie Plicní komorbidita HELLP Mateřská úmrtnost Plicní embolie přijetí na JIP datum diagnózy COVID 19

   Zbytek proměnných je popsán v příloze 5 Statistika Pro statistickou analýzu bude použit software SAS v9.4. Sada skupin proměnných požadovaných a shromážděných pro každého zařazeného pacienta bude stejná. Budou shrnuty demografické a klinické charakteristiky zahrnuté populace. Pro spojité proměnné se použije průměr, směrodatná odchylka, minimum a maximum nebo medián a interkvartilové intervaly podle rozdělení. Pro diskrétní proměnné bude uvedena odpovídající absolutní a relativní četnost.

   Možná souvislost jak charakteristik pacientů, tak výsledků shromážděných s infekcí COVID-19 pomocí Pearsonova Chi-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu a Mann-Whitneyho U testu (po kontrole absence normálních dat pomocí Kolmogorova-Smirnova test). Statisticky významné asociace byly zvažovány, když p hodnota byla menší než 0,05. U těch kategoriálních proměnných, ve kterých byly identifikovány statisticky významné rozdíly, byly pomocí jednorozměrných logistických regresních modelů odhadnuty odpovídající poměr šancí (OR) a 95% interval spolehlivosti (95% CI).

   Budou provedeny logistické regrese, jednorozměrné i vícerozměrné, které určí lichý poměr a jeho 95% interval spolehlivosti.

   Řízení a hlášení nežádoucích účinků Vzhledem k tomu, že se jedná o epidemiologickou studii bez zkoumaného léku, budou dodržována ustanovení o farmakovigilanci ministerského nařízení SAS/3470/2009 a královského výnosu 577/2013 ve vztahu k hlášení nežádoucích účinků schválených léků. Zkoušející, kteří si jsou vědomi možných nežádoucích účinků během studie, by je měli co nejrychleji oznámit Autonomnímu centru pro farmakovigilanci odpovídající oblasti jejich zdravotní péče, a to prostřednictvím jakéhokoli kanálu, který instituce zpřístupní (prostřednictvím systému žluté karty nebo online prostřednictvím webové stránky SINAEM). Rovněž se doporučuje, aby zkoušející (nebo hlásící lékař) hlásil všechny nežádoucí účinky držiteli rozhodnutí o registraci příslušných léků. Kromě toho musí být hlášeny podmínky použití léku mimo rámec registrace (např.: off-label použití, předávkování, nesprávné použití, zneužití a chyby v medikaci) nebo pracovní expozice, jakož i případy podezření na lékové interakce, těhotenství, expozice během kojení a nedostatečná účinnost.

   Etické aspekty Tato studie bude provedena za podmínek respektování základních práv člověka a etických principů, které ovlivňují biomedicínský výzkum s lidmi, v souladu s mezinárodními doporučeními obsaženými v Helsinské deklaraci a jejích následných revizích. Stejně tak se budou řídit národními doporučeními v souladu se zákonem o biomedicínském výzkumu 14/2007.

   Během dokončení této studie budou vyšetřovatelé přísně dodržovat ustanovení tohoto protokolu a plně vyplní formulář pro hlášení případu.

   Informovaný souhlas V souladu s kritérii správné klinické praxe budou subjekty řádně informovány o všech podrobnostech týkajících se jejich účasti ve studii a svobodně udělí svůj souhlas písemně nebo ústně, přičemž tuto skutečnost zaznamenají do své zdravotnické dokumentace.

   Přednostně bude požadován písemný nebo ústní souhlas pro případy a kontroly náhodně vybrané z těhotných žen, které porodily v každém centru a které mají COVID-19. Souhlas může pacient podepsat elektronicky (viz příloha 7).

   Bezpečnostní opatření a ochrana důvěrnosti lidských subjektů: Těhotné ženy a novorozenci se účastní registru, jak je uvedeno výše. V této studii nejsou odebírány žádné biologické vzorky pro specifickou analýzu.

   Laboratorní testy shromážděné v registru budou ty, které byly provedeny v každém místě podle jeho protokolu. Pro tuto studii nebudou provedeny žádné další laboratorní testy a nebudou se provádět žádné biologické testy. Údaje shromážděné prostřednictvím národního registru pro SARS-CoV-2 v těhotenství neobsahují osobně identifikovatelné informace.

   S údaji subjektů v něm zahrnutých bude nakládáno v souladu s ústavním zákonem 3/2018 ze dne 5. prosince o ochraně osobních údajů a zaručení digitálních práv.

   Použití údajů obsažených v registru

   Použití údajů obsažených v tomto registru v rámci jakéhokoli vědeckého výzkumného projektu bude dříve vyžadovat:

   • Schválení místní etickou komisí klinického výzkumu (CREC) místa studie.
   • Schválení vědeckým výborem, orgánem, který bude zřízen za účelem poskytování vědeckých výstupů do databáze.
   • Podepsání smlouvy o ochraně osobních údajů. Bude stanovena citační politika pro registr, stejně jako pro pořadí autorství na různých místech poskytujících pacienty každému výzkumnému projektu.