Registre espagnol des femmes enceintes atteintes de COVID-19 (OBS COVID)

Justification À ce jour, peu d'études ont décrit l'impact du virus SARS-CoV-2 sur la grossesse, en particulier l'infection survenant au cours du troisième trimestre de la grossesse. L'impact du virus pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse reste inconnu et doit être déterminé de toute urgence. Toutes les recommandations actuelles sont basées sur moins de 50 cas publiés dans la littérature, avec des spéculations sur différents aspects de la prise en charge. Pour identifier les effets modérés (tels que la transmission verticale, la mort fœtale, la mort maternelle ou néonatale), des tailles d'échantillons plus importantes que celles actuellement disponibles sont nécessaires pour permettre des estimations de risque précises. Le registre national du COVID-19 pendant la grossesse décrit ici est un outil de partage et de centralisation des données liées aux expositions au SRAS-CoV-2 pendant la grossesse de manière structurée. Il devrait accélérer le processus d'obtention prospective d'un grand ensemble de données impartiales et collectera des informations au niveau national.

Hypothèses et objectifs de l'étude Hypothèse La maladie COVID 19 affecte la grossesse et a une influence sur la morbi-mortalité maternelle et périnatale Objectifs Cette étude porte sur la création d'un registre des femmes enceintes infectées par le COVID-19, qui permettra d'établir et de suivre l'ensemble des des mesures pour améliorer leur prise en charge.

Objectif principal Recueillir et analyser les cas de COVID-19 chez les femmes enceintes et post-partum dans les centres de santé associés.

Objectifs secondaires

1. Établir l'incidence des infections au COVID-19 diagnostiquées chez les femmes enceintes dans la population espagnole.
2. Déterminer les variables associées à une plus grande morbidité maternelle et néonatale.
3. Déterminez s'il y a une transmission verticale.
4. Évaluer le risque d'infection par le SRAS-CoV-2 pendant la grossesse.
5. Caractériser l'évolution clinique de l'infection par le SRAS-CoV-2 pendant la grossesse (par exemple, la gravité des symptômes maternels, la distribution de l'âge gestationnel au début, l'admission en USI, la ventilation mécanique, le décès).
6. Quantifier le risque d'issues défavorables de la grossesse (par exemple, fausse couche, mortinaissance, retard de croissance) et des issues néonatales (par exemple, USIN, prématurité, décès, malformations congénitales).
7. Identifier les facteurs de risque supplémentaires et les modificateurs de risque (par exemple, infection symptomatique, liquide amniotique positif au SRAS-CoV-2, co-infections).
8. Développer un outil de collecte de données réactif à travers un réseau d'établissements de santé pour assurer une évaluation rapide des risques associés aux futurs pathogènes émergents et aider à élaborer des lignes directrices sur cette maladie.
9. Renforcer les capacités d'échange de données contre les pathogènes émergents. L'ensemble de données collecté permettra une caractérisation complète des risques associés à l'infection par le SRAS-CoV-2 pendant la grossesse. A l'avenir, la structure développée permettra une évaluation rapide des risques liés aux futurs pathogènes émergents.

Conception de l'étude Étude de registre observationnelle prospective de femmes enceintes suspectées d'être infectées par le SRAS-CoV-2 à tout moment de la grossesse avec des résultats de test positifs pour le SRAS-CoV-2.

Une base de données spécifique sera développée, qui comprendra les caractéristiques de base des femmes enceintes, les aspects liés au déroulement de la grossesse et de l'accouchement, et le nouveau-né. La transmission verticale sera analysée uniquement au moyen d'un prélèvement nasopharyngé du nouveau-né avant le contact avec la mère. Ce registre fixe un délai d'observation pouvant aller jusqu'à 14 jours après la naissance pour le nouveau-né et 6 semaines post-partum pour la mère. Le registre sera hébergé sur un serveur https sécurisé, ce serveur sera physiquement situé chez OBS Covid Espagne de la société ReserArch qui a un contrat avec la Fondation de recherche de l'hôpital universitaire Puerta de Hierro-Majadahonda.

La période de recrutement se situera entre le 1er mars 2020 et le 1er mars 2021. Ensuite, différentes sous-analyses seront réalisées avec les données extraites du registre et les objectifs secondaires seront abordés.

Définitions Définition du cas et du patient sain pour l'étude Le résultat au test PCR sur un échantillon d'écouvillon nasopharyngé et/ou oropharyngé a été considéré comme synonyme d'exposition/non-exposition, définissant un cas comme toute femme enceinte avec un résultat positif, quel que soit les symptômes. Ces cas présentant une présentation clinique de COVID-19 ont été classés selon la division de l'OMS pour les adultes en : symptômes légers, pneumonie légère à modérée, pneumonie grave et choc septique (16).

Les prélèvements recommandés pour le diagnostic sont les prélèvements des voies respiratoires supérieures : écouvillonnage nasopharyngé et/ou oropharyngé.

Un patient sain est considéré comme ayant une PCR négative en l'absence de symptômes. Les patients avec une sérologie IgM ou IgG positive ne peuvent pas être inclus. L'absence de sérologie n'empêche pas de classer le patient comme sain si la PCR est négative.

Définitions de patient symptomatique et asymptomatique

• Patient symptomatique aigu : PCR positive. Manifeste l'un des symptômes compatibles avec COVID-19 au moment de l'étude ou de l'analyse ou lors de l'admission. Ces symptômes peuvent varier en fonction de nouvelles découvertes.
• Patient symptomatique : Patient présentant des symptômes avant 14 jours après l'accouchement, même s'il n'a plus de symptômes au moment de l'accouchement.
• Patient asymptomatique : PCR positive. Aucun symptôme compatible avec la COVID-19 n'a été observé au moment de l'étude ou de l'analyse.
• Patient ex-symptomatique ou guéri : PCR positive ou négative. La patiente était symptomatique (PCR+) plus de 14 jours avant l'accouchement et ne présente plus aucun des symptômes compatibles avec le COVID-19 au moment de l'étude ou de l'analyse. Le patient peut être IgM positif ou négatif, mais doit être IgG+ si la sérologie est disponible
• Patient symptomatique avec séquelles : PCR positive ou négative. Le patient était symptomatique (PCR+) et présentait l'une des séquelles reconnues après COVID-19 au moment de l'analyse des données. Ces séquelles peuvent varier en fonction de nouvelles découvertes.

Taille globale de l'échantillon Actuellement, le pourcentage de patientes enceintes qui reçoivent un diagnostic de COVID-19 est inconnu, ce qui est l'un des objectifs de l'étude. Le registre comprend 100 sites qui ont pris en charge en 2019 un total de 172 000 accouchements (Annexes 1 et 3).

Sources de données et plan de travail Sources d'aiguillage des patients Si le médecin traitant juge opportun d'informer le patient de l'existence et de l'objet de ce registre, il peut le faire. À ce moment, le consentement sera demandé afin que les informations issues du suivi régulier de ces patients soient incorporées dans le registre de données, et que ces informations puissent être analysées et divulguées à des fins scientifiques conformément aux dispositions de confidentialité de la législation en vigueur.

Collecte des données Les données personnelles cryptées relatives à la santé sont collectées de manière prospective à l'aide de la base de données OBS Covid Spain de la société ReserArch.

La collecte de données sur chaque femme enceinte est prévue à partir du diagnostic d'un cas dans une grossesse jusqu'à 6 semaines après l'accouchement et jusqu'à 14 jours post-partum dans le cas du nouveau-né, sur la base d'un manuel préparé pour la collecte des données et pour l'enquêteur.

Les hôpitaux inscrivent leurs patientes enceintes de manière continue, et les informations sont collectées et stockées de manière anonyme en deux phases distinctes : la première phase, pendant la période d'inclusion qui survient au moment du test SARS-CoV-2 chez la femme enceinte ; la deuxième phase, tout au long des 2 semaines après la naissance.

Pour les sites ayant des cohortes existantes utilisant des méthodes conformes aux méthodes de collecte des données du registre (i.e. inclusion systématique des femmes dépistées pour le SRAS-CoV-2 quels que soient les résultats des tests, suivi prospectif et informations demandées comme indiqué dans le tableau des variables de l'annexe 5 ), les données collectées seront saisies au moment de leur inscription au registre.

Suivi de l'accouchement : les résultats incluent les événements périnatals et néonataux, qui ont été recueillis au moment de l'accouchement et les jours qui ont immédiatement suivi. Ces événements périnataux comprenaient l'âge gestationnel, le type d'accouchement, la présence de prépartum ou de rupture prématurée des membranes avant l'accouchement, ainsi que les éventuelles complications médicales (événements thromboemboliques, admission aux soins intensifs, décès maternel) et obstétricales (événements hémorragiques et troubles hypertensifs), tandis que les événements néonatals comprenaient le score d'Apgar à 5 minutes, le pH de l'artère ombilicale et les complications possibles telles que l'admission à l'USIN et la mort néonatale au cours de la période de suivi ou la mort fœtale intra-utérine. Les définitions de la pathologie obstétricale suivent les critères internationaux de l'ACOG et du RCOG (18-21).

Suivi après l'accouchement : Le suivi des patientes est effectué par l'investigateur local par téléphone et les antécédents médicaux sont consultés depuis la sortie de la patiente jusqu'à 6 semaines plus tard afin de détecter les complications post-partum tardives liées au COVID 19. Dans le cas du nouveau-né, le suivi est de 14 jours par le service de néonatologie investigateur par téléphone et consultation des antécédents médicaux du patient pour détecter les symptômes du COVID 19. Les complications enregistrées chez la mère pendant cette période (mastite, endométrite, embolie pulmonaire) ainsi que le décès néonatal ou la réadmission du nouveau-né en raison de la COVID 19 ont été considérés comme des résultats d'intérêt et analysés avec ceux décrits précédemment.

Plan d'assurance qualité des données Plusieurs stratégies ont été mises en œuvre pour réduire les erreurs de données, y compris un nombre limité de questions ouvertes, une plage de valeurs prédéfinie le cas échéant, un formulaire de rapport de cas facile à utiliser qui utilise une logique de branchement pour réduire les champs à remplir, une personne par site affectée à la collecte des données, à la correction des incohérences systématiques et à la vérification des valeurs aberrantes. Les différents formulaires qui seront utilisés pour collecter les données de manière systématique sont présentés en annexe 1.

Tests d'hétérogénéité Les populations issues de divers contextes génétiques, socioculturels et socioéconomiques peuvent présenter des caractéristiques assez différentes. De plus, il peut y avoir des disparités entre les sites en ce qui concerne la qualité et la quantité des éléments de données que chaque site peut mesurer. Ceci est attendu d'une collecte de données qui permet à n'importe quel site de contribuer. Par conséquent, l'hétérogénéité des estimations des effets peut être due à des différences cliniques entre les femmes enceintes et/ou à des différences au niveau du site en termes d'exposition et de détermination des résultats (biais de déclaration ou d'évaluation). Nous évaluerons formellement l'hétérogénéité en tenant compte des variations d'exposition, des covariables et des résultats significatifs, et utiliserons des méthodes de méta-analyse (statistiques Q ou I2, méta-régression et analyse de sous-groupes) pour démêler l'hétérogénéité aux niveaux central et individuel. En bref, nous incorporerons des termes d'interaction au niveau individuel dans une analyse en une étape et des interceptions aléatoires pour tenir compte des facteurs de niveau central non mesurés dans les modèles de régression mentionnés ci-dessus.

EXTRACTION DE DONNÉES DU REGISTRE : SOUS-ÉTUDES Sur la base du registre préparé, une extraction de données sera effectuée pour réaliser quatre sous-études qui répondent aux objectifs secondaires.

Sous-étude 1 : Étude observationnelle prospective sur l'accouchement et la transmission verticale au nouveau-né.

Objectifs

1. Déterminer les variables associées à une plus grande morbidité maternelle et néonatale.
2. Déterminez s'il y a une transmission verticale.
3. Évaluer le risque d'infection par le SRAS-CoV-2 pendant la grossesse.
4. Caractériser l'évolution clinique de l'infection par le SRAS-CoV-2 pendant l'accouchement
5. Identifier les facteurs de risque supplémentaires et les modificateurs de risque (par exemple, infection symptomatique, liquide amniotique positif au SRAS-CoV-2, co-infections).

Conception Étude observationnelle prospective dans 100 sites espagnols Recrutement : 1er mars 2020 au 1er mars 2021. Sites espagnols rassemblés en annexe 1.

Patients Les patients éligibles pour le suivi ou la population cible seront toute femme enceinte suspectée ou devant être exclue comme ayant une infection par le SRAS-CoV-2 à tout moment de la grossesse avec des résultats de test positifs pour le SRAS-CoV-2 par PCR .

Le résultat du test PCR sur un prélèvement nasopharyngé et/ou oropharyngé a été considéré comme synonyme d'exposition/non-exposition, définissant un cas comme toute femme enceinte avec un résultat positif, quels que soient les symptômes. Ces cas présentant une présentation clinique de COVID19 ont été classés selon la division de l'OMS pour les adultes en : symptômes légers, pneumonie légère à modérée, pneumonie sévère et choc septique (16).

Les prélèvements recommandés pour le diagnostic sont les prélèvements des voies respiratoires supérieures : écouvillonnage nasopharyngé et/ou oropharyngé.

Variables primaires Caractéristiques maternelles Âge, années moyennes (fourchette) Tranches d'âge, n (%) <20 20-34

• 35 Délai entre le diagnostic de COVID-19 et l'accouchement, nombre moyen de jours (fourchette) Symptomatologie, n (%) Présentant des symptômes de COVID-19 Asymptomatique

Caractéristiques de l'accouchement Âge gestationnel, semaines moyennes (fourchette) Accouchements prématurés (<37 semaines), n (%) Début de l'accouchement, n (%) Spontané Induit Césarienne programmée Type d'accouchement, n (%) Normal césarienne instrumentale Poids à la naissance, moyen grammes (plage) Tests néonatals pour COVID-19, n (%) <12 heures après l'accouchement (positifs) 12 à 48 heures après l'accouchement (positifs) Peau à peau dans les 24 premières heures, n (%) Allaitement à post-partum immédiat, n (%) pH artériel, valeur moyenne (étendue) Score d'Apgar à 5 minutes, n (%) <5

• 5 Admission en USI, n (%)

Évaluation 14 jours après la livraison, N

Symptomatologie, n (%) Présentant des symptômes de COVID-19 Symptômes asymptomatiques de COVID-19 Symptômes légers (Symptômes rapportés à la naissance) Toux Fièvre Dyspnée Nouveau trouble olfactif ou du goût Fatigue/malaise Altération de la conscience Maux de tête Nausées/vomissements Diarrhée Pneumonie légère à modérée Pneumonie sévère Choc septique /Mortalité maternelle

Le reste des variables est défini dans l'annexe 5 Statistiques Pour l'analyse statistique, le logiciel SAS v9.4 sera utilisé. L'ensemble des groupes de variables demandés et collectés pour chaque patient inscrit sera le même. Les caractéristiques démographiques et cliniques de la population incluse seront résumées. Moyenne, écart-type, minimum et maximum ou médiane et intervalles interquartiles seront utilisés pour les variables continues, selon la distribution. La fréquence absolue et relative correspondante sera rapportée pour les variables discrètes.

Une analyse de l'association possible à la fois des caractéristiques des patients et des résultats recueillis avec l'infection au COVID-19 sera réalisée à l'aide du test du chi carré de Pearson ou du test exact de Fisher et du test U de Mann-Whitney (après vérification de l'absence de données normales par le test de Kolmogorov-Smirnov). Voir la section sur le plan de qualité des données et la taille de l'échantillon. La signification statistique a été établie avec P <0,05.

Sous-étude 2 : Étude observationnelle prospective sur la morbidité maternelle et néonatale chez les femmes enceintes atteintes de COVID-19 Objectif/s

1. Déterminer les variables associées à une plus grande morbidité maternelle et néonatale.
2. Caractériser l'évolution clinique de l'infection par le SRAS-CoV-2 pendant la grossesse (par exemple, la gravité des symptômes maternels, la distribution de l'âge gestationnel au début, l'admission en USI, la ventilation mécanique, le décès).

3. Identifier les facteurs de risque supplémentaires et les modificateurs de risque (par exemple, infection symptomatique, liquide amniotique positif au SRAS-CoV-2, co-infections).

   Conception de l'étude observationnelle descriptive Recrutement : du 1er mars 2020 au 1er mars 2021. Sites espagnols rassemblés en annexe 1.

   Patients Les patients éligibles pour le suivi ou la population cible seront toute femme enceinte suspectée ou devant être exclue comme ayant une infection par le SRAS-CoV-2 à tout moment de la grossesse avec des résultats de test positifs pour le SRAS-CoV-2 par PCR .

   Le résultat du test PCR sur un prélèvement nasopharyngé et/ou oropharyngé a été considéré comme synonyme d'exposition/non-exposition, définissant un cas comme toute femme enceinte avec un résultat positif, quels que soient les symptômes. Ces cas présentant une présentation clinique de COVID19 ont été classés selon la division de l'OMS pour les adultes en : symptômes légers, pneumonie légère à modérée, pneumonie sévère et choc septique (16).

   Les prélèvements recommandés pour le diagnostic sont les prélèvements des voies respiratoires supérieures : écouvillonnage nasopharyngé et/ou oropharyngé.

   Variables primaires

   Âge Rupture prématurée des membranes (PRM) Race PMR prématurée Poids au début de la grossesse Admission à l'USIN IMC : Indice de masse corporelle Jours d'admission à l'USIN Gestation unique ou multiple APGAR 5 FIV avec don d'ovules et FIV sans don d'ovules pH artériel Comorbidité médicale Hémorragie du post-partum Groupe sanguin et Rh Abruptio placentae Mortalité maternelle Prééclampsie sévère Admission en USI HELLP Mortalité fœtale intra-utérine Embolie pulmonaire COVID 19 date de diagnostic Endométrite Accouchement < 37 semaines Mastite Type d'accouchement

   Symptômes de la COVID-19 Symptômes légers (Symptômes signalés à la naissance) Toux Fièvre Dyspnée Nouveau trouble olfactif ou du goût Fatigue/malaise Altération de la conscience Maux de tête Nausées/vomissements Diarrhée Pneumonie légère à modérée Pneumonie sévère Choc septique/mortalité maternelle

   Le reste des variables est défini dans l'annexe 5 Statistiques Pour l'analyse statistique, le logiciel SAS v9.4 sera utilisé. L'ensemble des groupes de variables demandés et collectés pour chaque patient inscrit sera le même. Les caractéristiques démographiques et cliniques de la population incluse seront résumées. Moyenne, écart-type, minimum et maximum ou médiane et intervalles interquartiles seront utilisés pour les variables continues, selon la distribution. La fréquence absolue et relative correspondante sera rapportée pour les variables discrètes.

   Une analyse de l'association possible à la fois des caractéristiques des patients et des résultats recueillis avec l'infection au COVID-19 sera réalisée à l'aide du test du chi carré de Pearson ou du test exact de Fisher et du test U de Mann-Whitney (après vérification de l'absence de données normales par le test de Kolmogorov-Smirnov). Voir la section sur le plan de qualité des données et la taille de l'échantillon. La signification statistique a été établie avec P <0,05. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel SAS 9.4.

   Sous-étude 3. Étude de cohorte sur la pathologie obstétricale. Objectif/s Le but de cette étude était de tester si les patientes enceintes atteintes de COVID-19 ont plus de morbidité obstétricale que celles non infectées.

   • Déterminer les variables associées à une plus grande morbidité maternelle et néonatale.
   • Quantifier le risque d'issues défavorables de la grossesse (par exemple, fausse couche, mortinaissance, retard de croissance) et des issues néonatales (par exemple, USIN, prématurité, décès, malformations congénitales).

   Concevoir une étude de cas de cohorte longitudinale pour quantifier la morbi-mortalité obstétricale et périnatale dans tous les hôpitaux d'Espagne avec un programme de dépistage universel et consécutif basé sur la PCR.

   Recrutement : 1er mars 2020 au 1er mars 2021. Sites espagnols rassemblés en annexe 1.

   Patients Les critères d'éligibilité des cas comprenaient les personnes dont l'infection au COVID-19 avait été confirmée en laboratoire, quels que soient les signes et symptômes cliniques ou le résultat d'un autre test sérologique. Test PCR ARN positif à partir d'écouvillons nasopharyngés maternels.

   La sélection du groupe témoin sera collectée dans la même base de données, en considérant les patients avec un accouchement COVID-19 négatif diagnostiqué par dépistage PCR au moment de l'accouchement ou moins de 3 jours avant.

   La ou les livraisons qui ont été traitées dans ce site et qui ont eu lieu dans la même journée, avant et après le cas (maximum 3 par cas), sont incluses dans le groupe témoin. Si le cas était le dernier accouchement de la journée, les premiers du lendemain pourraient être recrutés. Si le cas était le premier de ce jour, le dernier de la veille pourrait être recruté.

   Les données collectées seront saisies au moment de leur inscription au registre. Suivi de l'accouchement : les résultats incluent les événements périnatals et néonataux, qui ont été recueillis au moment de l'accouchement et les jours qui ont immédiatement suivi. Ces événements périnataux comprenaient l'âge gestationnel, le type d'accouchement, la présence de prépartum ou de rupture prématurée des membranes avant l'accouchement, ainsi que les éventuelles complications médicales (événements thromboemboliques, admission aux soins intensifs, décès maternel) et obstétricales (événements hémorragiques et troubles hypertensifs), tandis que les événements néonatals comprenaient le score d'Apgar à 5 minutes, le pH de l'artère ombilicale et les complications possibles telles que l'admission à l'USIN et la mort néonatale au cours de la période de suivi ou la mort fœtale intra-utérine. Les définitions de la pathologie obstétricale suivent les critères internationaux de l'ACOG et du RCOG (18-21).

   Suivi après l'accouchement : Le suivi des patientes est effectué par l'investigateur local par téléphone et les antécédents médicaux sont consultés depuis la sortie de la patiente jusqu'à 6 semaines plus tard afin de détecter les complications post-partum tardives liées au COVID 19. Dans le cas du nouveau-né, le suivi est de 14 jours par le service de néonatologie investigateur par téléphone et consultation des antécédents médicaux du patient pour détecter les symptômes du COVID 19. Les complications enregistrées chez la mère pendant cette période (mastite, endométrite, embolie pulmonaire) ainsi que le décès néonatal ou la réadmission du nouveau-né en raison de la COVID ont été considérés comme des résultats d'intérêt et analysés avec ceux décrits ci-dessus.

   Variables primaires Caractéristiques maternelles

   Âge maternel (années : moyenne/tranche) Tranche d'âge 18-24 25-34 34-49 Origine ethnique Blancs Européens Latino-Américains Noirs non hispaniques Asiatiques non hispaniques Arabes Nullipares Tabagisme Admission en USI Date de diagnostic COVID 19 Accouchement <37 semaines

   Comorbidités maternelles Obésité (IMC > 30 kg/m2)

   Comorbidités cardiovasculaires Maladie cardiaque chronique HT avant la grossesse Comorbidités pulmonaires Maladie pulmonaire chronique (pas l'asthme) Asthme Comorbidités hématologiques Maladie chronique du sang Thrombophilie Syndrome des antiphospholipides

   Symptômes de la COVID-19 Symptômes légers (Symptômes signalés à la naissance) Toux Fièvre Dyspnée Nouveau trouble olfactif ou du goût Fatigue/malaise Altération de la conscience Maux de tête Nausées/vomissements Diarrhée Pneumonie légère à modérée Pneumonie sévère Choc septique/mortalité maternelle

   Type d'accouchement Rupture prématurée des membranes PMR prématurée Admission à l'USIN Jours d'admission à l'USIN Hémorragie du post-partum Décollement placentaire Prééclampsie sévère HELLP Embolie pulmonaire

   Le reste des variables est décrit en annexe 5. Statistiques Pour l'analyse descriptive, les variables catégorielles ont été exprimées en fréquences absolues et relatives ; tandis que les quantitatifs étaient exprimés en moyenne et en intervalle (valeurs minimales-maximales). L'analyse de l'éventuelle association à la fois des caractéristiques des patients et des résultats recueillis avec l'infection au COVID-19 est réalisée à l'aide du test du chi carré de Pearson ou du test exact de Fisher et du test U de Mann-Whitney (après vérification de l'absence de données normales à l'aide du test de Kolmogorov-Smirnov). Voir les sections du plan de qualité des données et de la taille de l'échantillon. La signification statistique a été établie avec P <0,05. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel SAS 9.4.

   Pour chaque variable de réponse (résultat), un modèle de régression logistique multiple a été réalisé, affiné avec la méthode pas à pas conditionnelle vers l'arrière.

   Les variables de réponse sont celles décrites dans la section précédente. Le sous-ensemble de variables explicatives est différent pour chaque modèle et est spécifié dans le texte.

   Seuls nous intéresseront l'Odds Ratio (OR), son IC à 95% et la significativité du facteur "COVID". Les informations sur le reste des variables explicatives ne sont pas pertinentes puisqu'elles n'agissent que comme variables d'ajustement.

   Sous-étude 4. Étude de prévalence épidémiologique Objectif/s Déterminer la prévalence de l'infection par le SRAS_COV2 chez les femmes enceintes espagnoles Conception Étude transversale. Le logiciel nQuery Advisor version 7.0 a été utilisé pour calculer la taille de l'échantillon, sur la base des données disponibles. Comme nous ne disposons pas de données sur la prévalence du COVID-19, nous avons fixé un pourcentage attendu de 50 % (une situation qui maximise la taille de l'échantillon) de femmes asymptomatiques lors de l'accouchement. Nous avons déterminé la taille de l'échantillon pour une étude de prévalence de l'accouchement COVID-19 avec une prévalence attendue de 50 %, un niveau de confiance de 95 % et une précision de 5 %, ce qui donne une taille d'échantillon de 1056 femmes enceintes.

   La sélection des femmes enceintes dans l'échantillon suivra la répartition du taux d'accouchement par communautés et hôpitaux en Espagne selon les données INE pour 2018 (annexe 3) (15). Par la suite, une simple procédure de sélection aléatoire sera effectuée dans chaque site, créant une liste numérique des femmes à inclure dans l'échantillon (Annexe 1). Les femmes enceintes se verront attribuer un numéro consécutif à partir de un en fonction de leur date d'accouchement. Par la suite, les femmes enceintes qui feront partie de l'échantillon seront choisies lorsque le numéro qui les identifie se trouvera dans le tableau précédemment créé par la procédure aléatoire.

   Recrutement : 1er mars 2020 au 1er mars 2021. Sites espagnols rassemblés dans l'annexe 1 Patients Accouchement de femmes enceintes dans les maternités espagnoles avec un test de diagnostic pour COVID-19.

   Critère d'intégration:

   • Gestations simples ou multiples de 24 semaines ou plus sans test de laboratoire positif pour COVID-19 avant l'accouchement.
   • Accouchement dans une maternité publique ou privée en Espagne avec un test de diagnostic du COVID-19 à l'aide de kits PCR dans les 72 heures avant l'accouchement ou 24 heures après l'accouchement.
   • La présence de comorbidité n'est pas un critère d'exclusion (asthme, diabète sucré, hypertension-prééclampsie, trouble endocrinien, pathologie dermatologique ou autres pathologies obstétricales ou médico-chirurgicales).
   • Acceptation par la femme enceinte de participer à l'étude au moyen d'un consentement éclairé pour l'étude de groupe.

   Le résultat du test PCR sur un prélèvement nasopharyngé et/ou oropharyngé a été considéré comme synonyme d'exposition/non-exposition, définissant un cas comme toute femme enceinte avec un résultat positif, quels que soient les symptômes. Ces cas présentant une présentation clinique de COVID-19 ont été classés selon la division de l'OMS pour les adultes en : symptômes légers, pneumonie légère à modérée, pneumonie grave et choc septique (16).

   Les prélèvements recommandés pour le diagnostic sont les prélèvements des voies respiratoires supérieures : écouvillonnage nasopharyngé et/ou oropharyngé.

   Un patient sain est considéré comme ayant une PCR négative en l'absence de symptômes. Les patients avec une sérologie IgM ou IgG positive ne peuvent pas être inclus. L'absence de sérologie n'empêche pas de classer le patient comme sain si la PCR est négative.

   Variables primaires

   Âge Accouchement < 37 semaines Race Type d'accouchement Poids au début de la grossesse Rupture prématurée des membranes Indice de masse corporelle (IMC) Prématurité MPR Groupe sanguin Admission à l'USIN Jours d'admission à l'USIN simple ou multiple FIV Hémorragie du post-partum Obésité IMC> 30 Décollement placentaire Comorbidités vasculaires Prééclampsie sévère Pulmonaire comorbidité HELLP Mortalité maternelle Embolie pulmonaire Admission en réanimation COVID 19 date de diagnostic

   Le reste des variables est décrit en annexe 5 Statistiques Pour l'analyse statistique, le logiciel SAS v9.4 sera utilisé. L'ensemble des groupes de variables demandés et collectés pour chaque patient inscrit sera le même. Les caractéristiques démographiques et cliniques de la population incluse seront résumées. Moyenne, écart-type, minimum et maximum ou médiane et intervalles interquartiles seront utilisés pour les variables continues, selon la distribution. La fréquence absolue et relative correspondante sera rapportée pour les variables discrètes.

   L'association possible à la fois des caractéristiques des patients et des résultats recueillis avec l'infection au COVID-19 à l'aide du test du chi carré de Pearson ou du test exact de Fisher et du test U de Mann-Whitney (après vérification de l'absence de données normales à l'aide du test de Kolmogorov-Smirnov test). Des associations statistiquement significatives ont été considérées lorsque la valeur de p était inférieure à 0,05. Pour les variables catégorielles dans lesquelles des différences statistiquement significatives ont été identifiées, le rapport de cotes (OR) correspondant et les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) ont été estimés à l'aide de modèles de régression logistique univariés.

   Des régressions logistiques, à la fois univariées et multivariées, seront effectuées, déterminant l'odd ratio et son intervalle de confiance à 95 %.

   Gestion et notification des effets indésirables Comme il s'agit d'une étude épidémiologique sans médicament à l'étude, les dispositions sur la pharmacovigilance de l'arrêté ministériel SAS/3470/2009 et du décret royal 577/2013 relatives à la notification des effets indésirables aux médicaments approuvés seront suivies. Les investigateurs qui ont connaissance d'éventuels effets indésirables au cours de l'étude doivent les notifier le plus rapidement possible au Centre Autonome de Pharmacovigilance correspondant à leur domaine de soins, par l'un des canaux mis à disposition par l'institution (via le système de la carte jaune ou en ligne via le site Internet de SINAEM). Il est également recommandé que l'Investigateur (ou le médecin déclarant) signale tout effet indésirable au titulaire de l'AMM des médicaments concernés. De plus, les conditions d'utilisation hors AMM du médicament doivent être signalées (ex : utilisation hors AMM, surdosage, mésusage, abus et erreurs médicamenteuses) ou d'exposition professionnelle, ainsi que les cas de suspicion d'interactions médicamenteuses, de grossesse, d'exposition pendant l'allaitement et le manque d'efficacité.

   Aspects éthiques Cette étude sera réalisée dans des conditions de respect des droits fondamentaux de la personne et des principes éthiques qui affectent la recherche biomédicale avec des êtres humains, conformément aux recommandations internationales contenues dans la Déclaration d'Helsinki et ses révisions ultérieures. De même, les recommandations nationales seront suivies conformément à la loi sur la recherche biomédicale 14/2007.

   Au cours de l'achèvement de cette étude, les enquêteurs respecteront strictement les dispositions de ce protocole, en remplissant entièrement le formulaire de rapport de cas.

   Consentement éclairé Conformément aux critères de bonnes pratiques cliniques, les sujets seront dûment informés de tous les détails concernant leur participation à l'étude et donneront librement leur consentement par écrit ou oralement, en consignant ce fait dans leur dossier médical.

   De préférence, un consentement écrit ou oral sera demandé pour les cas et les témoins choisis au hasard parmi les femmes enceintes ayant accouché dans chaque centre et qui ont le COVID-19. Le patient peut signer le consentement par voie électronique (voir annexe 7).

   Mesures de sécurité et confidentialité Protection des sujets humains : Les femmes enceintes et les nouveau-nés participent au registre comme mentionné ci-dessus. Aucun échantillon biologique n'est prélevé pour une analyse spécifique dans cette étude.

   Les tests de laboratoire recueillis dans le registre seront ceux effectués dans chaque site selon son protocole. Aucun test de laboratoire supplémentaire ne sera effectué pour cette étude et il n'y a pas de manipulation de tests biologiques. Les données collectées via le registre national du SRAS-CoV-2 pendant la grossesse ne contiennent pas d'informations personnellement identifiables.

   Les données des sujets qui y sont inclus seront traitées conformément à la loi organique 3/2018, du 5 décembre, sur la protection des données personnelles et la garantie des droits numériques.

   Utilisation des données contenues dans le registre

   L'utilisation des données contenues dans ce registre dans le cadre de tout projet de recherche scientifique nécessitera au préalable :

   • Approbation par le comité d'éthique de la recherche clinique (CREC) local du site d'étude.
   • Approbation par le Comité Scientifique, organe qui sera constitué pour donner une production scientifique à la base de données.
   • Signature du contrat relatif à la loi sur la protection des données. Une politique de citation sera établie pour le registre, ainsi que pour l'ordre des auteurs des différents sites fournissant des patients à chaque projet de recherche.