Spansk register over gravide kvinder med COVID-19 (OBS COVID)

Begrundelse Til dato har få undersøgelser beskrevet virkningen af ​​SARS-CoV-2-virussen på graviditet, især infektion, der opstår i graviditetens tredje trimester. Virkningen af ​​virussen under graviditetens første og andet trimester forbliver ukendt og skal hurtigst muligt fastslås. Alle aktuelle anbefalinger er baseret på mindre end 50 cases offentliggjort i litteraturen, med spekulationer om forskellige aspekter af ledelse. For at identificere moderate effekter (såsom vertikal transmission, føtal død, mødre- eller neonatal død) kræves der større stikprøvestørrelser end de i øjeblikket tilgængelige for at muliggøre nøjagtige risikovurderinger. Det nationale register for COVID-19 under graviditet beskrevet her er et værktøj til at dele og centralisere data relateret til eksponeringer for SARS-CoV-2 under graviditet på en struktureret måde. Det bør fremskynde processen med fremadrettet at opnå et stort objektivt datasæt og vil indsamle oplysninger på nationalt plan.

Undersøgelseshypotese og -mål Hypotese COVID 19-sygdommen påvirker graviditet og har indflydelse på mødres og perinatal sygelighed og dødelighed. foranstaltninger til at forbedre deres pleje.

Primært formål Indsamle og analysere COVID-19-tilfælde hos gravide og efter fødslen på tilknyttede sundhedscentre.

Sekundære mål

1. Etablere forekomst af COVID-19-infektioner diagnosticeret hos gravide kvinder i den spanske befolkning.
2. Bestem de variabler, der er forbundet med mere morbiditet og neonatal morbiditet.
3. Bestem, om der er lodret transmission.
4. Evaluer risikoen for SARS-CoV-2-infektion under graviditet.
5. Karakteriser det kliniske forløb af SARS-CoV-2-infektion under graviditeten (f.eks. sværhedsgraden af ​​moderens symptomer, fordeling af svangerskabsalderen ved debut, indlæggelse på intensivafdeling, mekanisk ventilation, død).
6. Kvantificer risikoen for uønskede graviditetsudfald (f.eks. abort, dødfødsel, vækstbegrænsning) og neonatale resultater (f.eks. NICU, præmaturitet, død, fødselsdefekter).
7. Identificer yderligere risikofaktorer og risikomodifikatorer (f.eks. symptomatisk infektion, SARS-CoV-2 positivt fostervand, samtidige infektioner).
8. Udvikle et responsivt dataindsamlingsværktøj på tværs af et netværk af sundhedsfaciliteter for at sikre hurtig vurdering af risici forbundet med fremtidige nye patogener og for at hjælpe med at udvikle retningslinjer for denne sygdom.
9. Styrke kapacitetsopbygning i dataudveksling mod nye patogener. Det indsamlede datasæt vil muliggøre en omfattende karakterisering af risici forbundet med SARS-CoV-2-infektion under graviditet. I fremtiden vil den udviklede struktur muliggøre en hurtig vurdering af de risici, der er forbundet med fremtidige nye patogener.

Studiedesign Prospektiv observationsregisterundersøgelse af gravide kvinder med mistanke om SARS-CoV-2-infektion på et hvilket som helst tidspunkt under graviditeten med positive testresultater for SARS-CoV-2.

Der vil blive udviklet en specifik database, som vil omfatte baseline-karakteristika for de gravide, aspekter relateret til graviditets- og fødselsforløb og den nyfødte. Vertikal transmission vil kun blive analyseret ved hjælp af en nasopharyngeal podning fra den nyfødte før kontakt med moderen. Dette register fastsætter en observationsfrist på op til 14 dage efter fødslen for den nyfødte og 6 uger efter fødslen for moderen. Registret vil blive hostet på en sikker https-server, denne server vil være fysisk placeret hos OBS Covid Spain hos virksomheden ReserArch, som har en kontrakt med Puerta de Hierro-Majadahonda University Hospital Research Foundation.

Ansættelsesperioden vil være mellem 1. marts 2020 og 1. marts 2021. Derefter vil der blive udført forskellige delanalyser med data udtrukket i registret, og de sekundære mål vil blive behandlet.

Definitioner Definition af case og rask patient for undersøgelsen Resultatet i PCR-testen på en prøve af nasopharyngeal og/eller oropharyngeal podning blev betragtet som synonymt med eksponering/ikke-eksponering, idet man definerede et tilfælde som enhver gravid kvinde med et positivt resultat, uanset symptomerne. Disse tilfælde med klinisk præsentation af COVID-19 blev klassificeret i henhold til WHO's opdeling for voksne i: milde symptomer, mild-moderat lungebetændelse, svær lungebetændelse og septisk shock (16).

De anbefalede prøver til diagnosticering er prøver fra de øvre luftveje: nasopharyngeal og/eller oropharyngeal podning.

En rask patient anses for at have en negativ PCR i mangel af symptomer. Patienter med positiv IgM- eller IgG-serologi kan ikke inkluderes. Fraværet af serologi forhindrer ikke klassificering af patienten som rask, hvis PCR er negativ.

Definitioner af symptomatisk og asymptomatisk patient

• Akut symptomatisk patient: Positiv PCR. Manifesterer ethvert af de symptomer, der er forenelige med COVID-19 på tidspunktet for undersøgelsen eller analysen eller under indlæggelse. Disse symptomer kan variere baseret på nye fund.
• Symptomatisk patient: Patienter med symptomer før 14 dage efter fødslen, selvom de ikke længere har symptomer på fødslen.
• Asymptomatisk patient: Positiv PCR. Der blev ikke observeret symptomer forenelige med COVID-19 på tidspunktet for undersøgelsen eller analysen.
• Eks-symptomatisk eller helbredt patient: Positiv eller negativ PCR. Patienten var symptomatisk (PCR+) mere end 14 dage før fødslen og har ikke længere nogen af ​​symptomerne, der er kompatible med COVID-19 på tidspunktet for undersøgelsen eller analysen. Patienten kan være IgM positiv eller negativ, men skal være IgG+, hvis serologi er tilgængelig
• Symptomatisk patient med følgesygdomme: Positiv eller negativ PCR. Patienten var symptomatisk (PCR+) og har nogen af ​​følgesygdomme genkendt efter COVID-19 på tidspunktet for dataanalysen. Disse følgesygdomme kan variere baseret på nye fund.

Samlet stikprøvestørrelse I øjeblikket er procentdelen af ​​gravide patienter, der bliver diagnosticeret med COVID-19, ukendt, hvilket er et af formålene med undersøgelsen. Registret omfatter 100 sites, der i 2019 tog sig af i alt 172.000 leverancer (bilag 1 og 3).

Datakilder og arbejdsplan Patienthenvisningskilder Hvis den ansvarlige læge finder det hensigtsmæssigt at informere patienten om dette registers eksistens og formål, kan han/hun gøre det. Der vil på nuværende tidspunkt blive anmodet om samtykke, således at oplysningerne fra den regelmæssige overvågning af disse patienter bliver indarbejdet i dataregistret, og at de nævnte oplysninger kan analyseres og videregives til videnskabelige formål i overensstemmelse med den gældende lovgivnings fortrolighedsbestemmelser.

Dataindsamling Krypterede sundhedsrelaterede personoplysninger indsamles prospektivt ved hjælp af OBS Covid Spain-databasen fra virksomheden ReserArch.

Indsamlingen af ​​data om hver gravid kvinde er planlagt fra diagnosen af ​​et tilfælde i en graviditet op til 6 uger efter fødslen og op til 14 dage efter fødslen for den nyfødte, baseret på en manual udarbejdet til indsamling af data og for efterforskeren.

Hospitaler tilmelder deres gravide patienter løbende, og oplysningerne indsamles og opbevares anonymt i to separate faser: den første fase, i inklusionsperioden, der opstår på tidspunktet for SARS-CoV-2-testen hos den gravide kvinde; anden fase, gennem de 2 uger efter fødslen.

For websteder med eksisterende kohorter, der bruger metoder, der overholder registerdataindsamlingsmetoder (dvs. systematisk inklusion af kvinder, der er screenet for SARS-CoV-2 uanset testresultater, prospektiv opfølgning og anmodet information som vist i tabellen med variabler i bilag 5 ), vil de indsamlede data blive indtastet på det tidspunkt, de tiltræder registreringsdatabasen.

Leveringsmonitorering: resultaterne inkluderer perinatale og neonatale hændelser, som blev indsamlet på tidspunktet for fødslen og dagene umiddelbart efter. Disse perinatale hændelser omfattede svangerskabsalder, fødselstype, tilstedeværelse af præpartum eller for tidlig brud på membraner før fødslen, såvel som eventuelle medicinske komplikationer (tromboemboliske hændelser, indlæggelse på intensivafdeling, moderens død) og obstetriske komplikationer (hæmoragiske hændelser og hypertensive lidelser). mens neonatale hændelser inkluderede 5-minutters Apgar-score, pH i navlestrengsarterien og mulige komplikationer såsom indlæggelse på NICU og neonatal død i opfølgningsperioden eller intrauterin fosterdød. Definitionerne af obstetrisk patologi følger de internationale kriterier fra ACOG og RCOG (18-21).

Opfølgning efter fødslen: Patientopfølgning udføres af den lokale investigator over telefonen, og sygehistorien konsulteres fra patientens udskrivelse op til 6 uger senere for at opdage sene postpartum-komplikationer relateret til COVID 19. For den nyfødte er opfølgningen 14 dage af undersøgende neonatologisk afdeling telefonisk og konsultation af patientens sygehistorie for at opdage symptomer på COVID 19-symptomer. Komplikationer registreret hos moderen i denne periode (mastitis, endometritis, lungeemboli) samt neonatal død eller genindlæggelse af den nyfødte på grund af COVID 19 blev betragtet som resultater af interesse og analyseret sammen med de tidligere beskrevne.

Datakvalitetssikringsplan Adskillige strategier er blevet implementeret for at reducere datafejl, herunder et begrænset antal åbne spørgsmål, et foruddefineret område af værdier, hvor det er relevant, en brugervenlig case-rapportformular, der bruger forgreningslogik til at reducere felter, der skal udfyldes, én person pr. site tildelt dataindsamling, korrektion af systematiske uoverensstemmelser og verifikation af outliers. De forskellige formularer, der vil blive brugt til at indsamle data på en systematisk måde, er vist i bilag 1.

Heterogenitetstest Populationer med forskellig genetisk, sociokulturel og socioøkonomisk baggrund kan være meget forskellige i deres karakteristika. Derudover kan der være nogle forskelle mellem websteder med hensyn til kvaliteten og mængden af ​​dataelementer, som hvert websted kan måle. Dette forventes med hensyn til en dataindsamling, der tillader ethvert websted at bidrage. Som følge heraf kan heterogenitet i effektestimater skyldes kliniske forskelle mellem gravide kvinder og/eller forskelle på stedets niveau med hensyn til eksponering og resultatbestemmelse (rapportering eller vurderingsbias). Vi vil formelt vurdere heterogenitet under hensyntagen til variationer i eksponering, kovariater og signifikante resultater og bruge metaanalysemetoder (Q- eller I2-statistik, meta-regression og undergruppeanalyse) til at optrevle heterogenitet på centralt og individuelt niveau. Kort fortalt vil vi inkorporere interaktionstermer på individuelt niveau i et-trinsanalyse og tilfældige opsnapninger for at tage højde for faktorer på centralt niveau, der ikke er målt i regressionsmodellerne nævnt ovenfor.

UDTREKNING AF DATA FRA REGISTRET: UNDERSØGELSER På baggrund af det udarbejdede register vil der blive foretaget dataudtræk for at gennemføre fire delundersøgelser, der adresserer de sekundære mål.

Delstudie 1: Prospektiv observationsundersøgelse om levering og vertikal transmission til den nyfødte.

Målsætning/er

1. Bestem de variabler, der er forbundet med mere morbiditet og neonatal morbiditet.
2. Bestem, om der er lodret transmission.
3. Evaluer risikoen for SARS-CoV-2-infektion under graviditet.
4. Karakteriser det kliniske forløb af SARS-CoV-2-infektion under fødslen
5. Identificer yderligere risikofaktorer og risikomodifikatorer (f.eks. symptomatisk infektion, SARS-CoV-2 positivt fostervand, samtidige infektioner).

Design Prospektiv observationsundersøgelse på 100 spanske steder Rekruttering: 1. marts 2020 til 1. marts 2021. Spanske websteder samlet i bilag 1.

Patienter Patienter, der er kvalificerede til opfølgning eller målpopulation, vil være enhver gravid kvinde, der er mistænkt for eller skal udelukkes for at have SARS-CoV-2-infektion på et hvilket som helst tidspunkt under graviditeten med positive testresultater for SARS-CoV-2 ved PCR .

Resultatet af PCR-testen på en prøve af nasopharyngeal og/eller oropharyngeal podning blev betragtet som synonymt med eksponering/ikke-eksponering, hvilket definerede et tilfælde som enhver gravid kvinde med et positivt resultat, uanset symptomerne. De tilfælde med klinisk præsentation af COVID19 blev klassificeret i henhold til WHO's opdeling for voksne i: milde symptomer, mild-moderat lungebetændelse, svær lungebetændelse og septisk shock (16).

De anbefalede prøver til diagnosticering er prøver fra de øvre luftveje: nasopharyngeal og/eller oropharyngeal podning.

Primære variable Moderkarakteristika Alder, middelår (interval) Aldersgrupper, n (%) <20 20-34

• 35 Tid mellem COVID-19-diagnose og levering, gennemsnitlig dage (interval) Symptomatologi, n (%) Viser COVID-19-symptomer Asymptomatisk

Fødselskarakteristika Gestationsalder, gennemsnitsuger (interval) For tidlige fødsler (<37 uger), n (%) Fødselsstart, n (%) Spontant Induceret Elektivt kejsersnit Fødselstype, n (%) Normal Instrumental kejsersnit Vægt ved fødslen, gennemsnitlig gram (interval) Neonatale test for COVID-19, n (%) <12 timer fra fødslen (positive) 12-48 timer fra fødslen (positive) Hud-mod-hud inden for de første 24 timer, n (%) Amning kl. umiddelbart postpartum, n (%) Arteriel pH, middelværdi (interval) 5-minutters Apgar-score, n (%) <5

• 5 intensivafdelinger, n (%)

Evaluering 14 dage efter levering, N

Symptomatologi, n (%) Viser COVID-19-symptomer Asymptomatiske COVID-19-symptomer Milde symptomer (Symptomer rapporteret ved fødslen) Hoste Feber Dyspnø Ny lugte- eller smagsforstyrrelse Træthed/utilpashed Ændret bevidsthed Hovedpine Kvalme/opkastning Diarré Mild-moderat lungebetændelse Svær lungebetændelse Svær /mødredødelighed

Resten af ​​variablerne er defineret i bilag 5 Statistik Til den statistiske analyse vil softwaren SAS v9.4 blive brugt. Sættet af grupper af variabler, der anmodes om og indsamles for hver tilmeldt patient, vil være det samme. De demografiske og kliniske karakteristika for den inkluderede population vil blive opsummeret. Gennemsnit, standardafvigelse, minimum og maksimum eller median og interkvartilintervaller vil blive brugt for kontinuerte variable, afhængigt af fordelingen. Den tilsvarende absolutte og relative frekvens vil blive rapporteret for de diskrete variable.

En analyse af den mulige sammenhæng mellem både patientens karakteristika og de indsamlede resultater med COVID-19-infektion vil blive udført ved hjælp af Pearsons Chi-square-test eller Fishers eksakte test og Mann-Whitney U-testen (efter verifikation af fravær af normale data ved Kolmogorov-Smirnov-testen). Se afsnittet om datakvalitetsplan og stikprøvestørrelse. Statistisk signifikans blev etableret med P <0,05.

Delstudie 2: Prospektiv observationsundersøgelse af morbiditet og neonatal morbiditet hos gravide kvinder med COVID-19 mål/er

1. Bestem de variabler, der er forbundet med mere morbiditet og neonatal morbiditet.
2. Karakteriser det kliniske forløb af SARS-CoV-2-infektion under graviditeten (f.eks. sværhedsgraden af ​​moderens symptomer, fordeling af svangerskabsalderen ved debut, indlæggelse på intensivafdeling, mekanisk ventilation, død).

3. Identificer yderligere risikofaktorer og risikomodifikatorer (f.eks. symptomatisk infektion, SARS-CoV-2 positivt fostervand, samtidige infektioner).

   Design Descriptive Observational Study Rekruttering: 1. marts 2020 til 1. marts 2021. Spanske websteder samlet i bilag 1.

   Patienter Patienter, der er kvalificerede til opfølgning eller målpopulation, vil være enhver gravid kvinde, der er mistænkt for eller skal udelukkes for at have SARS-CoV-2-infektion på et hvilket som helst tidspunkt under graviditeten med positive testresultater for SARS-CoV-2 ved PCR .

   Resultatet i PCR-testen på en prøve af nasopharyngeal og/eller oropharyngeal podning blev betragtet som synonymt med eksponering/ikke-eksponering, hvilket definerede et tilfælde som enhver gravid kvinde med et positivt resultat, uanset symptomerne. De tilfælde med klinisk præsentation af COVID19 blev klassificeret i henhold til WHO's opdeling for voksne i: milde symptomer, mild-moderat lungebetændelse, svær lungebetændelse og septisk shock (16).

   De anbefalede prøver til diagnosticering er prøver fra de øvre luftveje: nasopharyngeal og/eller oropharyngeal podning.

   Primære variable

   Alder Prematur membranruptur (PRM) Race Preterm PRM Vægt i begyndelsen af ​​graviditeten NICU indlæggelse BMI: Body Mass Index NICU indlæggelsesdage Enkelt- eller Multiple Gestation APGAR 5 IVF med ægdonation og IVF uden ægdonation Arteriel pH Medicinsk komorbiditet Postpartum blødning Blodgruppe og Rh Abruptio placentae Mødredødelighed Svær præeklampsi ICU-indlæggelse HJÆLP Intrauterin fosterdødelighed Lungeemboli COVID 19 diagnosedato Endometritis Fødsel < 37 uger Mastitis Leveringstype

   COVID-19-symptomer Milde symptomer (symptomer rapporteret ved fødslen) Hoste Feber Dyspnø Ny lugte- eller smagsforstyrrelse Træthed/utilpashed Ændret bevidsthed Hovedpine Kvalme/opkastning Diarré Mild-moderat lungebetændelse Alvorlig lungebetændelse Septisk shock/mødredødelighed

   Resten af ​​variablerne er defineret i bilag 5 Statistik Til den statistiske analyse vil softwaren SAS v9.4 blive brugt. Sættet af grupper af variabler, der anmodes om og indsamles for hver tilmeldt patient, vil være det samme. De demografiske og kliniske karakteristika for den inkluderede population vil blive opsummeret. Gennemsnit, standardafvigelse, minimum og maksimum eller median og interkvartilintervaller vil blive brugt for kontinuerte variable, afhængigt af fordelingen. Den tilsvarende absolutte og relative frekvens vil blive rapporteret for de diskrete variable.

   En analyse af den mulige sammenhæng mellem både patientens karakteristika og de indsamlede resultater med COVID-19-infektion vil blive udført ved hjælp af Pearsons Chi-square-test eller Fishers eksakte test og Mann-Whitney U-testen (efter verifikation af fravær af normale data ved Kolmogorov-Smirnov-testen). Se afsnittet om datakvalitetsplan og stikprøvestørrelse. Statistisk signifikans blev etableret med P <0,05. Alle statistiske analyser blev udført med SAS 9.4 software.

   Delstudie 3. Kohortestudie om obstetrisk patologi. Formål Formålet med denne undersøgelse var at teste, om gravide patienter med COVID-19 har mere obstetrisk sygelighed end de ikke-inficerede.

   • Bestem de variabler, der er forbundet med mere morbiditet og neonatal morbiditet.
   • Kvantificer risikoen for uønskede graviditetsudfald (f.eks. abort, dødfødsel, vækstbegrænsning) og neonatale resultater (f.eks. NICU, præmaturitet, død, fødselsdefekter).

   Design Longitudinelt kohorte-casestudie for at kvantificere den obstetriske og perinatale morbi-dødelighed på alle hospitaler i Spanien med et universelt, konsekutivt PCR-baseret screeningsprogram.

   Ansættelse: 1. marts 2020 til 1. marts 2021. Spanske websteder samlet i bilag 1.

   Patienter Sagsberettigelseskriterier omfattede personer med laboratoriebekræftelse af COVID-19-infektion, uanset kliniske tegn og symptomer eller resultatet af en anden serologisk test. Positiv RNA PCR-test fra moderens nasopharyngeale podninger.

   Udvælgelsen af ​​kontrolgruppen vil blive samlet i den samme database under hensyntagen til patienter med negativ COVID-19 levering diagnosticeret ved PCR-screening på leveringstidspunktet eller mindre end 3 dage før.

   Den eller de leverancer, der blev behandlet på denne side, og som fandt sted inden for samme dag, før og efter sagen (maks. 3 pr. sag), er inkluderet i kontrolgruppen. Hvis sagen var dagens sidste levering, kunne de første af den efterfølgende dag rekrutteres. Hvis sagen var den første den dag, kunne den sidste af den foregående dag rekrutteres.

   De indsamlede data vil blive indtastet på det tidspunkt, de tiltræder registreringsdatabasen. Leveringsmonitorering: resultaterne inkluderer perinatale og neonatale hændelser, som blev indsamlet på tidspunktet for fødslen og dagene umiddelbart efter. Disse perinatale hændelser omfattede svangerskabsalder, fødselstype, tilstedeværelse af præpartum eller for tidlig brud på membraner før fødslen, såvel som eventuelle medicinske komplikationer (tromboemboliske hændelser, indlæggelse på intensivafdeling, moderens død) og obstetriske komplikationer (hæmoragiske hændelser og hypertensive lidelser). mens neonatale hændelser inkluderede 5-minutters Apgar-score, pH i navlestrengsarterien og mulige komplikationer såsom indlæggelse på NICU og neonatal død i opfølgningsperioden eller intrauterin fosterdød. Definitionerne af obstetrisk patologi følger de internationale kriterier fra ACOG og RCOG (18-21).

   Opfølgning efter fødslen: Patientopfølgning udføres af den lokale investigator over telefonen, og sygehistorien konsulteres fra patientens udskrivelse op til 6 uger senere for at opdage sene postpartum-komplikationer relateret til COVID 19. For den nyfødte er opfølgningen 14 dage af undersøgende neonatologisk afdeling telefonisk og konsultation af patientens sygehistorie for at opdage symptomer på COVID 19-symptomer. Komplikationer registreret hos moderen i denne periode (mastitis, endometritis, lungeemboli) samt neonatal død eller genindlæggelse af den nyfødte på grund af COVID blev betragtet som resultater af interesse og analyseret sammen med de ovenfor beskrevne.

   Primære variable Moderkarakteristika

   Moderens alder (år: gennemsnit/interval) Aldersinterval 18-24 25-34 34-49 Etnicitet Hvid europæiske Latino-amerikanere Sorte ikke-spansktalende asiatiske ikke-spansktalende Araber Nulliparøs Rygning ICU indlæggelse COVID 19 diagnosedato Levering <37 uger

   Maternelle komorbiditeter Fedme (BMI> 30 kg/m2)

   Hjerte-kar-komorbiditet Kronisk hjertesygdom Før graviditet HT Lungekomorbiditet Kronisk lungesygdom (ikke astma) Astma Hæmatologiske følgesygdomme Kronisk blodsygdom Trombofili Antiphospholipid syndrom

   COVID-19-symptomer Milde symptomer (symptomer rapporteret ved fødslen) Hoste Feber Dyspnø Ny lugte- eller smagsforstyrrelse Træthed/utilpashed Ændret bevidsthed Hovedpine Kvalme/opkastning Diarré Mild-moderat lungebetændelse Alvorlig lungebetændelse Septisk shock/mødredødelighed

   Leveringstype For tidlig ruptur af membraner Præmatur PRM NICU indlæggelse NICU indlæggelse dage Postpartum blødning Abruptio placentae Svær præeklampsi HJÆLP Lungeemboli

   Resten af ​​variablerne er beskrevet i bilag 5 Statistik Til den deskriptive analyse blev kategoriske variabler udtrykt som absolutte og relative frekvenser; hvorimod kvantitative blev udtrykt som middelværdi og interval (minimum-maksimum værdier). Analyse af den mulige sammenhæng mellem både patientens karakteristika og de indsamlede resultater med COVID-19-infektion udføres ved hjælp af Pearson Chi-square-testen eller Fishers eksakte test og Mann-Whitney U-testen (efter at have kontrolleret fraværet af normale data ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov-testen). Se afsnittene i Datakvalitetsplan og stikprøvestørrelse. Statistisk signifikans blev etableret med P <0,05. Alle statistiske analyser blev udført med SAS 9.4 software.

   For hver responsvariabel (udfald) er der udført en multipel logistisk regressionsmodel, forfinet med den bagud betingede trinvise metode.

   Svarvariablerne er dem, der er beskrevet i det foregående afsnit. Undersættet af forklarende variable er forskelligt for hver model og er specificeret i teksten.

   Det vil kun være interessant for Odds Ratio (OR), dets 95% CI og betydningen af ​​"COVID"-faktoren. Oplysningerne om resten af ​​de forklarende variable er irrelevante, da de kun fungerer som justeringsvariable.

   Delstudie 4. Epidemiologisk prævalensundersøgelse Mål/er Bestemme prævalensen af ​​SARS_COV2-infektion hos spanske gravide Kvinder Design Tværsnitsundersøgelse. nQuery Advisor Release 7.0-softwaren blev brugt til at beregne stikprøvestørrelsen baseret på de tilgængelige data. Da vi ikke har data om udbredelsen af ​​COVID-19, sætter vi en forventet procentdel på 50 % (en situation, der maksimerer stikprøvestørrelsen) af asymptomatiske kvinder under fødslen. Vi bestemte stikprøvestørrelsen for en COVID-19 leveringsprævalensundersøgelse med en forventet prævalens på 50 %, et 95 % konfidensniveau og 5 % nøjagtighed, hvilket resulterede i en stikprøvestørrelse på 1056 gravide kvinder.

   Udvælgelsen af ​​gravide kvinder i stikprøven vil følge fordelingen af ​​fødselsraten på lokalsamfund og hospitaler i Spanien i henhold til INE-data for 2018 (bilag 3) (15). Efterfølgende vil der blive udført en simpel tilfældig udvælgelsesprocedure på hvert sted, hvorved der oprettes en numerisk liste over de kvinder, der skal indgå i stikprøven (bilag 1). Gravide kvinder vil blive tildelt et fortløbende nummer fra et og fremefter i henhold til deres terminsdato. Efterfølgende vil de gravide kvinder, der skal indgå i stikprøven, blive udvalgt, når tallet, der identificerer dem, er inden for den tabel, der tidligere er oprettet gennem den tilfældige procedure.

   Ansættelse: 1. marts 2020 til 1. marts 2021. Spanske websteder samlet i bilag 1 Patienter Levering af gravide kvinder på spanske fødeafdelinger med en diagnostisk test for COVID-19.

   Inklusionskriterier:

   • Enkelte eller flere graviditeter på 24 uger eller mere uden positiv laboratorietest for COVID-19 før fødslen.
   • Levering på et offentligt eller privat fødehospital i Spanien med en diagnostisk test for COVID-19 ved hjælp af PCR-sæt inden for 72 timer før fødslen eller 24 timer efter fødslen.
   • Tilstedeværelsen af ​​komorbiditet er ikke et udelukkelseskriterium (astma, diabetes mellitus, hypertension-præeklampsi, endokrin lidelse, dermatologisk patologi eller andre obstetriske eller medicinsk-kirurgiske patologier).
   • Accept af den gravide kvindes deltagelse i undersøgelsen ved hjælp af informeret samtykke til gruppeundersøgelse.

   Resultatet af PCR-testen på en prøve af nasopharyngeal og/eller oropharyngeal podning blev betragtet som synonymt med eksponering/ikke-eksponering, hvilket definerede et tilfælde som enhver gravid kvinde med et positivt resultat, uanset symptomerne. Disse tilfælde med klinisk præsentation af COVID-19 blev klassificeret i henhold til WHO's opdeling for voksne i: milde symptomer, mild-moderat lungebetændelse, svær lungebetændelse og septisk shock (16).

   De anbefalede prøver til diagnosticering er prøver fra de øvre luftveje: nasopharyngeal og/eller oropharyngeal podning.

   En rask patient anses for at have en negativ PCR i mangel af symptomer. Patienter med positiv IgM- eller IgG-serologi kan ikke inkluderes. Fraværet af serologi forhindrer ikke klassificering af patienten som rask, hvis PCR er negativ.

   Primære variable

   Alder Fødsel < 37 uger Race Leveringstype Vægt i begyndelsen af ​​graviditeten For tidligt brud på membraner Body Mass Index (BMI) Premature PRM Blodtype NICU indlæggelse Enkelt eller Multiple NICU indlæggelsesdage IVF Postpartum blødning Fedme BMI> 30 Abruptio placentae Præmatur PRM Pulver combide komorbiditet HJÆLP Mødredødelighed Lungeemboli ICU indlæggelse COVID 19 diagnosedato

   Resten af ​​variablerne er beskrevet i bilag 5 Statistik Til den statistiske analyse vil softwaren SAS v9.4 blive brugt. Sættet af grupper af variabler, der anmodes om og indsamles for hver tilmeldt patient, vil være det samme. De demografiske og kliniske karakteristika for den inkluderede population vil blive opsummeret. Gennemsnit, standardafvigelse, minimum og maksimum eller median og interkvartilintervaller vil blive brugt for kontinuerte variable, afhængigt af fordelingen. Den tilsvarende absolutte og relative frekvens vil blive rapporteret for de diskrete variable.

   Den mulige sammenhæng mellem både patientens karakteristika og resultaterne indsamlet med COVID-19-infektion ved hjælp af Pearson Chi-square-testen eller Fishers eksakte test og Mann-Whitney U-testen (efter at have kontrolleret fraværet af normale data ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov prøve). Statistisk signifikante associationer blev overvejet, når p-værdien var mindre end 0,05. For de kategoriske variabler, hvor statistisk signifikante forskelle blev identificeret, blev de tilsvarende Odds Ratio (OR) og 95 % konfidensintervaller (95 % CI) estimeret ved hjælp af univariate logistiske regressionsmodeller.

   Logistiske regressioner, både univariate og multivariate, vil blive udført, som bestemmer det ulige forhold og dets 95 % konfidensinterval.

   Håndtering og indberetning af bivirkninger Da det er et epidemiologisk studie uden et lægemiddel under undersøgelse, vil bestemmelserne om lægemiddelovervågning i ministeriel bekendtgørelse SAS/3470/2009 og kongeligt dekret 577/2013 i relation til indberetning af bivirkninger til godkendte lægemidler blive fulgt. Efterforskere, der er opmærksomme på mulige bivirkninger i løbet af undersøgelsen, bør hurtigst muligt underrette dem til det autonome center for lægemiddelovervågning, der svarer til deres sundhedsområde, gennem en af ​​de kanaler, som institutionen stiller til rådighed (gennem det gule kort-system eller via online via SINAEMs hjemmeside). Det anbefales også, at investigator (eller rapporterende læge) rapporterer alle bivirkninger til indehaveren af ​​markedsføringstilladelsen for de involverede lægemidler. Derudover skal betingelserne for brug uden for markedsføringstilladelsen for lægemidlet rapporteres (f.eks.: off-label brug, overdosering, misbrug, misbrug og medicineringsfejl) eller erhvervsmæssig eksponering, samt tilfælde af mistænkte lægemiddelinteraktioner, graviditet, eksponering under amning og manglende effekt.

   Etiske aspekter Denne undersøgelse vil blive udført under betingelser med respekt for menneskets grundlæggende rettigheder og de etiske principper, der påvirker biomedicinsk forskning med mennesker, i overensstemmelse med de internationale anbefalinger indeholdt i Helsinki-erklæringen og dens efterfølgende revisioner. Ligeledes vil nationale anbefalinger blive fulgt i overensstemmelse med lov om biomedicinsk forskning 14/2007.

   Under afslutningen af ​​denne undersøgelse vil efterforskerne nøje overholde bestemmelserne i denne protokol og udfylde sagsrapportformularen fuldt ud.

   Informeret samtykke I overensstemmelse med kriterierne for god klinisk praksis vil forsøgspersonerne blive behørigt informeret om alle disse detaljer vedrørende deres deltagelse i undersøgelsen og vil frit give deres samtykke skriftligt eller mundtligt, idet dette faktum registreres i deres lægejournaler.

   Fortrinsvis søges skriftligt eller mundtligt samtykke til tilfælde og kontroller valgt tilfældigt blandt gravide kvinder, der har født på hvert center, og som har COVID-19. Patienten kan underskrive samtykket elektronisk (Se bilag 7).

   Sikkerhedsforanstaltninger og fortrolighed Beskyttelse af mennesker: Gravide kvinder og nyfødte deltager i registret som nævnt ovenfor. Der er ikke indsamlet biologiske prøver til specifik analyse i denne undersøgelse.

   Laboratorietestene, der indsamles i registret, vil være dem, der udføres på hvert sted i henhold til dets protokol. Der vil ikke blive udført ekstra laboratorietests til denne undersøgelse, og der er ingen håndtering af biologiske tests. De data, der indsamles gennem det nationale register for SARS-CoV-2 under graviditet, indeholder ikke personligt identificerbare oplysninger.

   Oplysningerne om de emner, der er inkluderet i det, vil blive behandlet i overensstemmelse med organisk lov 3/2018 af 5. december om beskyttelse af personoplysninger og garanti for digitale rettigheder.

   Brug af data indeholdt i registret

   Brugen af ​​dataene i dette register inden for ethvert videnskabeligt forskningsprojekt vil tidligere kræve:

   • Godkendelse af den lokale Clinical Research Ethics Committee (CREC) af undersøgelsesstedet.
   • Godkendelse af den videnskabelige komité, et organ, der vil blive nedsat til at levere videnskabeligt output til databasen.
   • Underskrivelse af databeskyttelseslovens kontrakt. Der vil blive etableret en citationspolitik for registret såvel som for forfatterskabsrækkefølgen for de forskellige steder, der leverer patienter til hvert forskningsprojekt.