Spansk register over gravide kvinner med COVID-19 (OBS COVID)

Begrunnelse Til dags dato har få studier beskrevet virkningen av SARS-CoV-2-viruset på graviditet, spesielt infeksjon som oppstår i tredje trimester av svangerskapet. Virkningen av viruset i løpet av første og andre trimester av svangerskapet er fortsatt ukjent og må avgjøres snarest. Alle gjeldende anbefalinger er basert på mindre enn 50 saker publisert i litteraturen, med spekulasjoner om ulike aspekter ved ledelse. For å identifisere moderate effekter (som vertikal overføring, fosterdød, mødre- eller nyfødtdød), kreves det større utvalgsstørrelser enn de som er tilgjengelige for å tillate nøyaktige risikoestimater. Det nasjonale registeret for COVID-19 i svangerskapet beskrevet her er et verktøy for å dele og sentralisere data knyttet til eksponering for SARS-CoV-2 under graviditet på en strukturert måte. Den bør fremskynde prosessen med å skaffe et stort objektivt datasett og vil samle inn informasjon på nasjonalt nivå.

Studiens hypotese og mål Hypotese COVID 19-sykdommen påvirker graviditet og har innflytelse på morbiditet og mortalitet for mødre og perinatal. Mål Denne studien fokuserer på opprettelsen av et register over gravide kvinner med COVID-19-infeksjon, som vil bidra til å etablere og overvåke settet av tiltak for å forbedre omsorgen deres.

Hovedmål Samle og analyser covid-19-tilfeller hos gravide og postpartum kvinner ved tilknyttede helsestasjoner.

Sekundære mål

1. Etablere forekomst av COVID-19-infeksjoner diagnostisert hos gravide kvinner i den spanske befolkningen.
2. Bestem variablene som er assosiert med mer morbiditet og neonatal morbiditet.
3. Finn ut om det er vertikal overføring.
4. Vurder risikoen for SARS-CoV-2-infeksjon under graviditet.
5. Karakteriser det kliniske forløpet av SARS-CoV-2-infeksjon under graviditet (for eksempel alvorlighetsgraden av mors symptomer, fordeling av svangerskapsalder ved oppstart, innleggelse på intensivavdeling, mekanisk ventilasjon, død).
6. Kvantifiser risikoen for uønskede graviditetsutfall (f.eks. spontanabort, dødfødsel, vekstbegrensning) og neonatale utfall (f.eks. NICU, prematuritet, død, fødselsskader).
7. Identifiser ytterligere risikofaktorer og risikomodifikatorer (f.eks. symptomatisk infeksjon, SARS-CoV-2 positivt fostervann, samtidige infeksjoner).
8. Utvikle et responsivt datainnsamlingsverktøy på tvers av et nettverk av helseinstitusjoner for å sikre rask vurdering av risiko knyttet til fremtidige patogener og for å bidra til å utvikle retningslinjer for denne sykdommen.
9. Styrke kapasitetsbygging i datautveksling mot nye patogener. Det innsamlede datasettet vil tillate en omfattende karakterisering av risikoene forbundet med SARS-CoV-2-infeksjon under graviditet. I fremtiden vil den utviklede strukturen tillate en rask vurdering av risikoene knyttet til fremtidige nye patogener.

Studiedesign Prospektiv observasjonsregisterstudie av gravide kvinner med mistanke om SARS-CoV-2-infeksjon når som helst under svangerskapet med positive testresultater for SARS-CoV-2.

Det vil bli utviklet en spesifikk database, som vil inkludere baseline-karakteristikkene til de gravide, aspekter knyttet til svangerskapsforløpet og fødselsforløpet og den nyfødte. Vertikal overføring vil kun bli analysert ved hjelp av en nasofaryngeal vattpinne fra den nyfødte før kontakt med mor. Dette registeret setter en observasjonsfrist på inntil 14 dager etter fødselen for den nyfødte og 6 uker etter fødselen for mor. Registeret vil være vert på en sikker https-server, denne serveren vil være fysisk lokalisert hos OBS Covid Spain til selskapet ReserArch som har en kontrakt med Puerta de Hierro-Majadahonda University Hospital Research Foundation.

Rekrutteringsperioden vil være mellom 1. mars 2020 og 1. mars 2021. Deretter vil det gjennomføres ulike delanalyser med data hentet ut i registeret og delmålene vil bli ivaretatt.

Definisjoner Definisjon av kasus og frisk pasient for studien Resultatet i PCR-testen på en prøve av nasofaryngeal og/eller orofaryngeal vattpinne ble ansett som synonymt med eksponering/ikke-eksponering, og definerte et tilfelle som enhver gravid kvinne med positivt resultat, uavhengig av symptomene. De tilfellene med klinisk presentasjon av COVID-19 ble klassifisert i henhold til WHOs inndeling for voksne i: milde symptomer, mild-moderat pneumoni, alvorlig lungebetennelse og septisk sjokk (16).

De anbefalte prøvene for diagnose er prøver fra de øvre luftveiene: nasofaryngeal og/eller orofaryngeal vattpinne.

En frisk pasient anses å ha negativ PCR i fravær av symptomer. Pasienter med positiv IgM- eller IgG-serologi kan ikke inkluderes. Fravær av serologi er ikke til hinder for å klassifisere pasienten som frisk dersom PCR er negativ.

Definisjoner av symptomatisk og asymptomatisk pasient

• Akutt symptomatisk pasient: Positiv PCR. Manifesterer noen av symptomene som er kompatible med COVID-19 på tidspunktet for studien eller analysen eller under innleggelse. Disse symptomene kan variere basert på nye funn.
• Symptomatisk pasient: Pasienter med symptomer før 14 dager etter fødsel, selv om de ikke lenger har symptomer ved fødsel.
• Asymptomatisk pasient: Positiv PCR. Ingen symptomer forenlig med COVID-19 ble observert på tidspunktet for studien eller analysen.
• Ekssymptomatisk eller helbredet pasient: Positiv eller negativ PCR. Pasienten var symptomatisk (PCR+) mer enn 14 dager før fødsel og har ikke lenger noen av symptomene som er kompatible med COVID-19 på tidspunktet for studien eller analysen. Pasienten kan være IgM positiv eller negativ, men skal være IgG+ dersom serologi er tilgjengelig
• Symptomatisk pasient med følgetilstander: Positiv eller negativ PCR. Pasienten var symptomatisk (PCR+) og har noen av følgetilstandene gjenkjent etter COVID-19 på tidspunktet for dataanalysen. Disse følgetilstandene kan variere basert på nye funn.

Samlet prøvestørrelse Foreløpig er prosentandelen av gravide pasienter som blir diagnostisert med COVID-19 ukjent, dette er et av målene med studien. Registeret omfatter 100 nettsteder som i 2019 tok seg av totalt 172 000 leveranser (vedlegg 1 og 3).

Datakilder og arbeidsplan Pasienthenvisningskilder Dersom ansvarlig lege finner det hensiktsmessig å informere pasienten om eksistensen og formålet med dette registeret, kan han/hun gjøre det. På dette tidspunktet vil det bli bedt om samtykke slik at informasjonen som kommer fra den vanlige overvåkingen av disse pasientene blir innlemmet i dataregisteret, og at nevnte informasjon kan analyseres og utleveres for vitenskapelige formål i samsvar med taushetsplikten i gjeldende lovgivning.

Datainnsamling Krypterte helserelaterte personopplysninger samles inn prospektivt ved hjelp av OBS Covid Spania-databasen til selskapet ReserArch.

Innsamlingen av data om hver gravid kvinne er planlagt fra diagnosen av et tilfelle i en graviditet opp til 6 uker etter fødselen og opptil 14 dager etter fødselen for den nyfødte, basert på en håndbok utarbeidet for innsamling av data og for etterforskeren.

Sykehus registrerer sine gravide pasienter fortløpende, og informasjonen samles inn og lagres anonymt i to separate faser: den første fasen, i inklusjonsperioden som inntreffer på tidspunktet for SARS-CoV-2-testen hos den gravide; den andre fasen, gjennom de 2 ukene etter fødselen.

For nettsteder med eksisterende kohorter som bruker metoder som samsvarer med registerdatainnsamlingsmetoder (dvs. systematisk inkludering av kvinner screenet for SARS-CoV-2 uavhengig av testresultater, prospektiv oppfølging og etterspurt informasjon som vist i variabeltabellen i vedlegg 5 ), vil dataene som samles inn, legges inn når de blir med i registeret.

Leveringsovervåking: Resultatene inkluderer perinatale og neonatale hendelser, som ble samlet inn ved leveringstidspunktet og dagene rett etterpå. Disse perinatale hendelsene inkluderte svangerskapsalder, type fødsel, tilstedeværelse av prepartum eller prematur ruptur av membraner før fødsel, samt eventuelle medisinske komplikasjoner (tromboemboliske hendelser, innleggelse på intensivavdeling, mors død) og obstetriske komplikasjoner (hemoragiske hendelser og hypertensive lidelser). mens neonatale hendelser inkluderte 5-minutters Apgar-score, pH i navlearterien og mulige komplikasjoner som innleggelse på NICU og neonatal død i oppfølgingsperioden eller intrauterin fosterdød. Definisjonene av obstetrisk patologi følger de internasjonale kriteriene til ACOG og RCOG (18-21).

Oppfølging etter fødsel: Pasientoppfølging utføres av den lokale etterforskeren over telefon og sykehistorien konsulteres fra pasienten skrives ut inntil 6 uker senere for å avdekke sene postpartumkomplikasjoner relatert til COVID 19. For den nyfødte er oppfølgingen 14 dager av undersøkende neonatologisk avdeling på telefon og konsultasjon av pasientens sykehistorie for å oppdage symptomer på covid 19-symptomer. Komplikasjoner registrert hos moren i denne perioden (mastitt, endometritt, lungeemboli) samt neonatal død eller reinnleggelse av den nyfødte på grunn av COVID 19 ble ansett som utfall av interesse og analysert sammen med de tidligere beskrevet.

Plan for kvalitetssikring av data Flere strategier har blitt implementert for å redusere datafeil, inkludert et begrenset antall åpne spørsmål, et forhåndsdefinert verdiområde der det er aktuelt, en brukervennlig saksrapportskjema som bruker forgreningslogikk for å redusere felt som skal fylles ut, én person per nettsted tildelt datainnsamling, korrigering av systematiske inkonsekvenser og verifisering av uteliggere. De ulike skjemaene som skal brukes for å samle inn dataene på en systematisk måte er vist i vedlegg 1.

Heterogenitetstester Populasjoner fra ulike genetiske, sosiokulturelle og sosioøkonomiske bakgrunner kan være ganske forskjellige i sine egenskaper. I tillegg kan det være noen forskjeller mellom nettsteder med hensyn til kvaliteten og kvantiteten av dataelementer som hvert nettsted kan måle. Dette forventes angående en datainnsamling som lar ethvert nettsted bidra. Følgelig kan heterogenitet i effektestimater skyldes kliniske forskjeller mellom gravide og/eller forskjeller på stedsnivå når det gjelder eksponering og resultatbestemmelse (rapportering eller vurderingsskjevhet). Vi vil formelt vurdere heterogenitet under hensyntagen til variasjoner i eksponering, kovariater og signifikante utfall, og bruke metaanalysemetoder (Q- eller I2-statistikk, meta-regresjon og undergruppeanalyse) for å avdekke heterogenitet på sentralt og individuelt nivå. Kort fortalt vil vi inkorporere interaksjonstermer på individuelt nivå i ett-trinnsanalyse og tilfeldige avskjæringer for å ta hensyn til faktorer på sentralt nivå som ikke er målt i regresjonsmodellene nevnt ovenfor.

UTTREKNING AV DATA FRA REGISTRIET: UNDERSØKELSER Med utgangspunkt i det utarbeidede registeret vil det bli gjennomført datauttak for å gjennomføre fire delstudier som tar for seg delmålene.

Delstudie 1: Prospektiv observasjonsstudie på levering og vertikal overføring til den nyfødte.

Målsetting/er

1. Bestem variablene som er assosiert med mer morbiditet og neonatal morbiditet.
2. Finn ut om det er vertikal overføring.
3. Vurder risikoen for SARS-CoV-2-infeksjon under graviditet.
4. Karakteriser det kliniske forløpet av SARS-CoV-2-infeksjon under levering
5. Identifiser ytterligere risikofaktorer og risikomodifikatorer (f.eks. symptomatisk infeksjon, SARS-CoV-2 positivt fostervann, samtidige infeksjoner).

Design Prospektiv observasjonsstudie på 100 spanske nettsteder Rekruttering: 1. mars 2020 til 1. mars 2021. Spanske nettsteder samlet i vedlegg 1.

Pasienter Pasienter som er kvalifisert for oppfølging eller målpopulasjon vil være enhver gravid kvinne som mistenkes for eller må utelukkes å ha SARS-CoV-2-infeksjon når som helst under graviditeten med positive testresultater for SARS-CoV-2 ved PCR .

Resultatet av PCR-testen på en prøve av nasofaryngeal og/eller orofaryngeal vattpinne ble ansett som synonymt med eksponering/ikke-eksponering, og definerte et tilfelle som enhver gravid kvinne med et positivt resultat, uavhengig av symptomene. De tilfellene med klinisk presentasjon av COVID19 ble klassifisert i henhold til WHOs inndeling for voksne i: milde symptomer, mild-moderat pneumoni, alvorlig lungebetennelse og septisk sjokk (16).

De anbefalte prøvene for diagnose er prøver fra de øvre luftveiene: nasofaryngeal og/eller orofaryngeal vattpinne.

Primære variabler Mors egenskaper Alder, gjennomsnittlig år (intervall) Aldersgrupper, n (%) <20 20-34

• 35 Tid mellom covid-19-diagnose og levering, gjennomsnittlig dager (intervall) Symptomatologi, n (%) Viser covid-19-symptomer Asymptomatisk

Fødselskarakteristika Svangerskapsalder, gjennomsnittlig uker (intervall) Premature fødsler (<37 uker), n (%) Start av fødsel, n (%) Spontant indusert Elektivt keisersnitt Type fødsel, n (%) Normal Instrumentell keisersnitt Vekt ved fødsel, gjennomsnittlig gram (rekkevidde) Neonatale tester for COVID-19, n (%) <12 timer fra levering (positive) 12-48 timer fra levering (positive) Hud-mot-hud innen første 24 timer, n (%) Amming kl. umiddelbart postpartum, n (%) Arteriell pH, middelverdi (område) 5-minutters Apgar-score, n (%) <5

• 5 intensivavdelinger, n (%)

Evaluering 14 dager etter levering, N

Symptomatologi, n (%) Viser covid-19-symptomer Asymptomatiske covid-19-symptomer Milde symptomer (symptomer rapportert ved fødsel) Hoste Feber Dyspné Ny lukt- eller smaksforstyrrelse Tretthet/uvelhet Endret bevissthet Hodepine Kvalme/oppkast Diaré Mild-moderat lungebetennelse Alvorlig lungebetennelse Alvorlig /mødredødelighet

Resten av variablene er definert i vedlegg 5 Statistikk For den statistiske analysen vil programvaren SAS v9.4 bli brukt. Settet med variabler som etterspørres og samles inn for hver registrerte pasient vil være det samme. De demografiske og kliniske egenskapene til den inkluderte befolkningen vil bli oppsummert. Gjennomsnitt, standardavvik, minimum og maksimum eller median og interkvartilintervaller vil bli brukt for kontinuerlige variabler, i henhold til fordelingen. Den tilsvarende absolutte og relative frekvensen vil bli rapportert for de diskrete variablene.

En analyse av mulig assosiasjon av både egenskapene til pasientene og resultatene samlet med COVID-19-infeksjon vil bli utført ved å bruke Pearsons Chi-square-test eller Fishers eksakte test og Mann-Whitney U-testen (etter verifisering av fravær av normale data ved Kolmogorov-Smirnov-testen). Se avsnitt om datakvalitetsplan og utvalgsstørrelse. Statistisk signifikans ble etablert med P <0,05.

Delstudie 2: Prospektiv observasjonsstudie på morbiditet og neonatal morbiditet hos gravide kvinner med COVID-19 mål/er

1. Bestem variablene som er assosiert med mer morbiditet og neonatal morbiditet.
2. Karakteriser det kliniske forløpet av SARS-CoV-2-infeksjon under graviditet (for eksempel alvorlighetsgraden av mors symptomer, fordeling av svangerskapsalder ved oppstart, innleggelse på intensivavdeling, mekanisk ventilasjon, død).

3. Identifiser ytterligere risikofaktorer og risikomodifikatorer (f.eks. symptomatisk infeksjon, SARS-CoV-2 positivt fostervann, samtidige infeksjoner).

   Design Descriptive Observational Study Rekruttering: 1. mars 2020 til 1. mars 2021. Spanske nettsteder samlet i vedlegg 1.

   Pasienter Pasienter som er kvalifisert for oppfølging eller målpopulasjon vil være enhver gravid kvinne som mistenkes for eller må utelukkes å ha SARS-CoV-2-infeksjon når som helst under graviditeten med positive testresultater for SARS-CoV-2 ved PCR .

   Resultatet i PCR-testen på en prøve av nasofaryngeal og/eller orofaryngeal vattpinne ble ansett som synonymt med eksponering/ikke-eksponering, og definerte et tilfelle som enhver gravid kvinne med positivt resultat, uavhengig av symptomene. De tilfellene med klinisk presentasjon av COVID19 ble klassifisert i henhold til WHOs inndeling for voksne i: milde symptomer, mild-moderat pneumoni, alvorlig lungebetennelse og septisk sjokk (16).

   De anbefalte prøvene for diagnose er prøver fra de øvre luftveiene: nasofaryngeal og/eller orofaryngeal vattpinne.

   Primære variabler

   Alder Prematur ruptur av membraner (PRM) Rase Prematur PRM Vekt ved begynnelsen av svangerskapet NICU innleggelse BMI: Kroppsmasseindeks NICU innleggelse dager Single eller Multiple Gestation APGAR 5 IVF med eggdonasjon og IVF uten eggdonasjon Arteriell pH Medisinsk komorbiditet Postpartum blødning Blodgruppe og Rh Abruptio placentae Mødredødelighet Alvorlig preeklampsi ICU-innleggelse HJELP Intrauterin fosterdødelighet Lungeemboli COVID 19 diagnosedato Endometritt Levering < 37 uker Mastitt Leveringstype

   COVID-19-symptomer Milde symptomer (symptomer rapportert ved fødsel) Hoste Feber Dyspné Ny lukt- eller smaksforstyrrelse Tretthet/uvelhet Endret bevissthet Hodepine Kvalme/oppkast Diaré Mild-moderat lungebetennelse Alvorlig lungebetennelse Septisk sjokk/mødredødelighet

   Resten av variablene er definert i vedlegg 5 Statistikk For den statistiske analysen vil programvaren SAS v9.4 bli brukt. Settet med variabler som etterspørres og samles inn for hver registrerte pasient vil være det samme. De demografiske og kliniske egenskapene til den inkluderte befolkningen vil bli oppsummert. Gjennomsnitt, standardavvik, minimum og maksimum eller median og interkvartilintervaller vil bli brukt for kontinuerlige variabler, i henhold til fordelingen. Den tilsvarende absolutte og relative frekvensen vil bli rapportert for de diskrete variablene.

   En analyse av mulig assosiasjon av både egenskapene til pasientene og resultatene samlet med COVID-19-infeksjon vil bli utført ved å bruke Pearsons Chi-square-test eller Fishers eksakte test og Mann-Whitney U-testen (etter verifisering av fravær av normale data ved Kolmogorov-Smirnov-testen). Se avsnitt om datakvalitetsplan og utvalgsstørrelse. Statistisk signifikans ble etablert med P <0,05. Alle statistiske analyser ble utført med SAS 9.4-programvare.

   Delstudie 3. Kohortstudie om obstetrisk patologi. Mål/er Hensikten med denne studien var å teste om gravide pasienter med COVID-19 har mer obstetrisk sykelighet enn de som ikke er smittet.

   • Bestem variablene som er assosiert med mer morbiditet og neonatal morbiditet.
   • Kvantifiser risikoen for uønskede graviditetsutfall (f.eks. spontanabort, dødfødsel, vekstbegrensning) og neonatale utfall (f.eks. NICU, prematuritet, død, fødselsskader).

   Design Longitudinell kohort-casestudie for å kvantifisere obstetrisk og perinatal morbi-dødelighet gjennom alle sykehus i Spania med et universelt, påfølgende PCR-basert screeningprogram.

   Rekruttering: 1. mars 2020 til 1. mars 2021. Spanske nettsteder samlet i vedlegg 1.

   Pasienter Sakkvalifikasjonskriterier inkluderte personer med laboratoriebekreftelse på COVID-19-infeksjon, uavhengig av kliniske tegn og symptomer eller resultatet av en annen serologisk test. Positiv RNA PCR-test fra mors nasofaryngeale vattpinner.

   Utvalget av kontrollgruppen vil bli samlet i samme database, med tanke på pasienter med negativ COVID-19-levering diagnostisert ved PCR-screening ved leveringstidspunktet eller mindre enn 3 dager før.

   Leveransen eller leveransene som ble behandlet på dette nettstedet og som skjedde innen samme dag, før og etter tilfellet (maks 3 per sak), er inkludert i kontrollgruppen. Hvis saken var dagens siste levering, kunne de første dagen etter rekrutteres. Hvis saken var den første den dagen, kunne den siste dagen i forveien rekrutteres.

   Dataene som samles inn vil bli lagt inn når de blir med i registeret. Leveringsovervåking: Resultatene inkluderer perinatale og neonatale hendelser, som ble samlet inn ved leveringstidspunktet og dagene rett etterpå. Disse perinatale hendelsene inkluderte svangerskapsalder, type fødsel, tilstedeværelse av prepartum eller prematur ruptur av membraner før fødsel, samt eventuelle medisinske komplikasjoner (tromboemboliske hendelser, innleggelse på intensivavdeling, mors død) og obstetriske komplikasjoner (hemoragiske hendelser og hypertensive lidelser). mens neonatale hendelser inkluderte 5-minutters Apgar-score, pH i navlearterien og mulige komplikasjoner som innleggelse på NICU og neonatal død i oppfølgingsperioden eller intrauterin fosterdød. Definisjonene av obstetrisk patologi følger de internasjonale kriteriene til ACOG og RCOG (18-21).

   Oppfølging etter fødsel: Pasientoppfølging utføres av den lokale etterforskeren over telefon og sykehistorien konsulteres fra pasienten skrives ut inntil 6 uker senere for å avdekke sene postpartumkomplikasjoner relatert til COVID 19. For den nyfødte er oppfølgingen 14 dager av undersøkende neonatologisk avdeling på telefon og konsultasjon av pasientens sykehistorie for å oppdage symptomer på covid 19-symptomer. Komplikasjoner registrert hos moren i denne perioden (mastitt, endometritt, lungeemboli) samt neonatal død eller gjeninnleggelse av den nyfødte på grunn av COVID ble ansett som utfall av interesse og analysert sammen med de som er beskrevet ovenfor.

   Primære variabler Mors egenskaper

   Mors alder (år: gjennomsnitt/rekkevidde) Aldersspenning 18-24 25-34 34-49 Etnisitet Hvit europeiske Latino-amerikanere Svarte ikke-spanske asiatiske ikke-spanske arabiske Nulliparøs Røyking ICU-innleggelse COVID 19 diagnose dato Levering <37 uker

   Maternale komorbiditeter Fedme (BMI> 30 kg/m2)

   Kardiovaskulære komorbiditeter Kronisk hjertesykdom Før graviditet HT Lungekomorbiditet Kronisk lungesykdom (ikke astma) Astma Hematologiske komorbiditeter Kronisk blodsykdom Trombofili Antifosfolipidsyndrom

   COVID-19-symptomer Milde symptomer (symptomer rapportert ved fødsel) Hoste Feber Dyspné Ny lukt- eller smaksforstyrrelse Tretthet/uvelhet Endret bevissthet Hodepine Kvalme/oppkast Diaré Mild-moderat lungebetennelse Alvorlig lungebetennelse Septisk sjokk/mødredødelighet

   Leveringstype Prematur ruptur av membraner Prematur PRM NICU innleggelse NICU innleggelse dager Postpartum blødning Abruptio placentae Alvorlig svangerskapsforgiftning HELLP Lungeemboli

   Resten av variablene er beskrevet i vedlegg 5 Statistikk For den beskrivende analysen ble kategoriske variabler uttrykt som absolutte og relative frekvenser; mens kvantitative ble uttrykt som gjennomsnitt og område (minimums-maksimumsverdier). Analyse av mulig assosiasjon av både egenskapene til pasientene og resultatene samlet med COVID-19-infeksjon utføres ved å bruke Pearson Chi-square-testen eller Fishers eksakte test og Mann-Whitney U-testen (etter å ha kontrollert fraværet av normale data ved å bruke Kolmogorov-Smirnov-testen). Se avsnittene i Datakvalitetsplan og utvalgsstørrelse. Statistisk signifikans ble etablert med P <0,05. Alle statistiske analyser ble utført med SAS 9.4-programvare.

   For hver responsvariabel (utfall) er det utført en multippel logistisk regresjonsmodell, raffinert med den bakover betingede trinnvise metoden.

   Responsvariablene er de som er beskrevet i forrige avsnitt. Undergruppen av forklaringsvariabler er forskjellig for hver modell og er spesifisert i teksten.

   Det vil bare være av interesse Odds Ratio (OR), dens 95% CI og betydningen av "COVID"-faktoren. Informasjonen om resten av forklaringsvariablene er irrelevante siden de kun fungerer som justeringsvariabler.

   Delstudie 4. Epidemiologisk prevalensstudie Mål/er Bestemme prevalensen av SARS_COV2-infeksjon hos spanske gravide Utforming Tverrsnittsstudie. Programvaren nQuery Advisor Release 7.0 ble brukt til å beregne prøvestørrelsen, basert på tilgjengelige data. Siden vi ikke har data om utbredelsen av COVID-19, har vi satt en forventet prosentandel på 50 % (en situasjon som maksimerer prøvestørrelsen) av asymptomatiske kvinner under fødsel. Vi bestemte utvalgsstørrelsen for en prevalensstudie med COVID-19 med en forventet prevalens på 50 %, et 95 % konfidensnivå og 5 % nøyaktighet, noe som resulterte i en prøvestørrelse på 1056 gravide kvinner.

   Utvalget av gravide kvinner i utvalget vil følge fordelingen av fødselsraten på lokalsamfunn og sykehus i Spania i henhold til INE-dataene for 2018 (vedlegg 3) (15). Deretter vil en enkel tilfeldig utvelgelsesprosedyre bli utført på hvert sted, og lage en numerisk liste over kvinnene som skal inkluderes i utvalget (vedlegg 1). Gravide kvinner vil bli tildelt et fortløpende nummer fra ett og utover i henhold til deres forfallsdato. Deretter vil de gravide kvinnene som skal være med i utvalget bli valgt når nummeret som identifiserer dem er innenfor tabellen tidligere opprettet gjennom den tilfeldige prosedyren.

   Rekruttering: 1. mars 2020 til 1. mars 2021. Spanske nettsteder samlet i vedlegg 1 Pasienter Levering av gravide kvinner på spanske fødeavdelinger med en diagnostisk test for COVID-19.

   Inklusjonskriterier:

   • Enkelte eller flere svangerskap på 24 uker eller mer uten positiv laboratorietest for COVID-19 før fødsel.
   • Levering på et offentlig eller privat fødesykehus i Spania med en diagnostisk test for COVID-19 ved bruk av PCR-sett innen 72 timer før fødsel eller 24 timer etter fødsel.
   • Tilstedeværelsen av komorbiditet er ikke et eksklusjonskriterium (astma, diabetes mellitus, hypertensjon-preeklampsi, endokrin lidelse, dermatologisk patologi eller andre obstetriske eller medisinsk-kirurgiske patologier).
   • Aksept av den gravide kvinnen til å delta i studien ved hjelp av informert samtykke for gruppestudie.

   Resultatet av PCR-testen på en prøve av nasofaryngeal og/eller orofaryngeal vattpinne ble ansett som synonymt med eksponering/ikke-eksponering, og definerte et tilfelle som enhver gravid kvinne med et positivt resultat, uavhengig av symptomene. De tilfellene med klinisk presentasjon av COVID-19 ble klassifisert i henhold til WHOs inndeling for voksne i: milde symptomer, mild-moderat pneumoni, alvorlig lungebetennelse og septisk sjokk (16).

   De anbefalte prøvene for diagnose er prøver fra de øvre luftveiene: nasofaryngeal og/eller orofaryngeal vattpinne.

   En frisk pasient anses å ha negativ PCR i fravær av symptomer. Pasienter med positiv IgM- eller IgG-serologi kan ikke inkluderes. Fravær av serologi er ikke til hinder for å klassifisere pasienten som frisk dersom PCR er negativ.

   Primære variabler

   Alder Levering < 37 uker Rase Leveringstype Vekt ved begynnelsen av svangerskapet Prematur ruptur av membraner Kroppsmasseindeks (BMI) Prematur PRM Blodtype NICU-innleggelse Enkelt- eller Multiple NICU-innleggelse dager IVF Postpartum blødning Fedme BMI> 30 Abruptio placentae Preekbiditeter Pulver com. komorbiditet HELLP Mødredødelighet Lungeemboli ICU-innleggelse COVID 19 diagnosedato

   Resten av variablene er beskrevet i vedlegg 5 Statistikk For den statistiske analysen vil programvaren SAS v9.4 benyttes. Settet med variabler som etterspørres og samles inn for hver registrerte pasient vil være det samme. De demografiske og kliniske egenskapene til den inkluderte befolkningen vil bli oppsummert. Gjennomsnitt, standardavvik, minimum og maksimum eller median og interkvartilintervaller vil bli brukt for kontinuerlige variabler, i henhold til fordelingen. Den tilsvarende absolutte og relative frekvensen vil bli rapportert for de diskrete variablene.

   Den mulige assosiasjonen mellom både egenskapene til pasientene og resultatene samlet med COVID-19-infeksjon ved bruk av Pearson Chi-square-testen eller Fishers eksakte test og Mann-Whitney U-testen (etter å ha sjekket fraværet av normale data ved bruk av Kolmogorov-Smirnov test). Statistisk signifikante assosiasjoner ble vurdert når p-verdien var mindre enn 0,05. For de kategoriske variablene der statistisk signifikante forskjeller ble identifisert, ble de tilsvarende Odds Ratio (OR) og 95 % konfidensintervaller (95 % KI) estimert ved bruk av univariate logistiske regresjonsmodeller.

   Logistiske regresjoner, både univariate og multivariate, vil bli utført, som bestemmer oddetallsforholdet og dets 95 % konfidensintervall.

   Håndtering og rapportering av bivirkninger Ettersom det er en epidemiologisk studie uten et legemiddel under utredning, vil bestemmelsene om legemiddelovervåking i departementsbestemmelse SAS/3470/2009 og kongelig resolusjon 577/2013 i forhold til rapportering av bivirkninger til godkjente legemidler følges. Etterforskere som er klar over mulige bivirkninger under studien, bør varsle dem så raskt som mulig til Autonomous Centre for Pharmacovigilance som tilsvarer deres helseområde, gjennom en av kanalene som institusjonen gjør tilgjengelig (gjennom det gule kort-systemet eller via online via SINAEM-nettstedet). Det anbefales også at etterforskeren (eller den rapporterende legen) rapporterer alle bivirkninger til innehaveren av markedsføringstillatelsen for de involverte legemidlene. I tillegg må vilkårene for bruk utenfor markedsføringstillatelsen av legemidlet rapporteres (f.eks.: off-label bruk, overdosering, misbruk, misbruk og medisineringsfeil) eller yrkesmessig eksponering, samt tilfeller av mistenkte legemiddelinteraksjoner, graviditet, eksponering under amming og manglende effekt.

   Etiske aspekter Denne studien vil bli utført under forhold med respekt for menneskets grunnleggende rettigheter og de etiske prinsippene som påvirker biomedisinsk forskning med mennesker, i henhold til de internasjonale anbefalingene i Helsinki-erklæringen, og dens påfølgende revisjoner. Likeledes vil nasjonale anbefalinger følges i henhold til Biomedisinsk forskningslov 14/2007.

   Under gjennomføringen av denne studien vil etterforskerne strengt følge bestemmelsene i denne protokollen, og fylle ut saksrapportskjemaet.

   Informert samtykke I samsvar med kriteriene for god klinisk praksis, vil forsøkspersonene bli behørig informert om alle disse detaljene angående deres deltakelse i studien og vil fritt gi sitt samtykke skriftlig eller muntlig, og registrere dette faktum i deres medisinske journaler.

   Det vil fortrinnsvis bli innhentet skriftlig eller muntlig samtykke for saker og kontroller valgt tilfeldig blant gravide kvinner som har født på hvert senter og som har covid-19. Pasienten kan signere samtykket elektronisk (Se vedlegg 7).

   Sikkerhetstiltak og konfidensialitet Beskyttelse av mennesker: Gravide kvinner og nyfødte deltar i registeret som nevnt ovenfor. Ingen biologiske prøver er samlet inn for spesifikk analyse i denne studien.

   Laboratorietestene som samles inn i registeret vil være de som utføres på hvert sted i henhold til protokollen. Det vil ikke bli utført ekstra laboratorietester for denne studien og det er ingen håndtering av biologiske tester. Dataene som samles inn gjennom det nasjonale registeret for SARS-CoV-2 under graviditet, inneholder ikke personlig identifiserbar informasjon.

   Dataene til emnene inkludert i den vil bli behandlet i samsvar med organisk lov 3/2018, av 5. desember, om beskyttelse av personopplysninger og garanti for digitale rettigheter.

   Bruk av dataene i registeret

   Bruken av dataene i dette registeret i ethvert vitenskapelig forskningsprosjekt vil tidligere kreve:

   • Godkjenning av den lokale Clinical Research Ethics Committee (CREC) av studiestedet.
   • Godkjenning av Vitenskapskomiteen, et organ som skal opprettes for å gi vitenskapelig utdata til databasen.
   • Signering av avtalen om databeskyttelse. En siteringspolicy vil bli etablert for registeret, så vel som for forfatterrekkefølgen til de forskjellige nettstedene som gir pasienter til hvert forskningsprosjekt.