Spaans register van zwangere vrouwen met COVID-19 (OBS COVID)

Achtergrond Tot op heden hebben weinig studies de impact van het SARS-CoV-2-virus op zwangerschap beschreven, met name infectie die optreedt tijdens het derde trimester van de zwangerschap. De impact van het virus tijdens het eerste en tweede trimester van de zwangerschap blijft onbekend en moet dringend worden bepaald. Alle huidige aanbevelingen zijn gebaseerd op minder dan 50 gevallen die in de literatuur zijn gepubliceerd, met speculaties over verschillende aspecten van management. Om matige effecten (zoals verticale transmissie, foetale sterfte, maternale of neonatale sterfte) te identificeren, zijn grotere steekproeven nodig dan momenteel beschikbaar zijn om nauwkeurige risicoschattingen mogelijk te maken. Het hier beschreven nationale register voor COVID-19 tijdens de zwangerschap is een hulpmiddel om gegevens met betrekking tot blootstellingen aan SARS-CoV-2 tijdens de zwangerschap op een gestructureerde manier te delen en te centraliseren. Het moet het proces van het prospectief verkrijgen van een grote onbevooroordeelde dataset versnellen en zal informatie op nationaal niveau verzamelen.

Onderzoekshypothese en doelstellingen Hypothese De ziekte van COVID 19 beïnvloedt de zwangerschap en heeft invloed op maternale en perinatale morbiditeit en mortaliteit Doelstellingen Dit onderzoek richt zich op het opzetten van een register van zwangere vrouwen met een COVID-19-infectie, die zal helpen bij het opzetten en monitoren van de set van maatregelen om hun zorg te verbeteren.

Primaire doelstelling Verzamelen en analyseren van COVID-19-gevallen bij zwangere en postpartumvrouwen in aangesloten gezondheidscentra.

Secundaire doelstellingen

1. Vaststellen van de incidentie van COVID-19-infecties gediagnosticeerd bij zwangere vrouwen in de Spaanse bevolking.
2. Bepaal de variabelen die geassocieerd zijn met meer maternale en neonatale morbiditeit.
3. Bepaal of er verticale transmissie is.
4. Evalueer het risico op SARS-CoV-2-infectie tijdens de zwangerschap.
5. Karakteriseer het klinische beloop van SARS-CoV-2-infectie tijdens de zwangerschap (bijvoorbeeld ernst van maternale symptomen, verdeling van de zwangerschapsduur bij aanvang, opname op de IC, mechanische beademing, overlijden).
6. Kwantificeer het risico op ongunstige zwangerschapsuitkomsten (bijv. miskraam, doodgeboorte, groeibeperking) en neonatale uitkomsten (bijv. NICU, vroeggeboorte, overlijden, geboorteafwijkingen).
7. Identificeer aanvullende risicofactoren en risicobepalende factoren (bijv. Symptomatische infectie, SARS-CoV-2-positief vruchtwater, co-infecties).
8. Ontwikkel een responsieve tool voor gegevensverzameling binnen een netwerk van zorginstellingen om een ​​snelle beoordeling van de risico's van toekomstige opkomende ziekteverwekkers te garanderen en om richtlijnen voor deze ziekte te helpen ontwikkelen.
9. Versterk capaciteitsopbouw in gegevensuitwisseling tegen opkomende ziekteverwekkers. De verzamelde dataset zal een uitgebreide karakterisering mogelijk maken van de risico's die gepaard gaan met SARS-CoV-2-infectie tijdens de zwangerschap. In de toekomst zal de ontwikkelde structuur een snelle beoordeling mogelijk maken van de risico's verbonden aan toekomstige opkomende ziekteverwekkers.

Onderzoeksopzet Prospectieve observationele registratiestudie van zwangere vrouwen met vermoedelijke SARS-CoV-2-infectie op enig moment tijdens de zwangerschap met positieve testresultaten voor SARS-CoV-2.

Er zal een specifieke databank worden ontwikkeld, waarin de baselinekenmerken van de zwangere vrouw, aspecten van het verloop van de zwangerschap en bevalling en de pasgeborene worden opgenomen. Verticale transmissie wordt alleen geanalyseerd door middel van een nasofaryngeaal uitstrijkje van de pasgeborene vóór contact met de moeder. Dit register stelt een observatietermijn vast van maximaal 14 dagen na de geboorte voor de pasgeborene en 6 weken postpartum voor de moeder. Het register wordt gehost op een beveiligde https-server, deze server bevindt zich fysiek bij OBS Covid Spain van het bedrijf ReserArch dat een contract heeft met de Puerta de Hierro-Majadahonda University Hospital Research Foundation.

De wervingsperiode is tussen 1 maart 2020 en 1 maart 2021. Daarna worden verschillende deelanalyses uitgevoerd met de gegevens uit het register en worden de secundaire doelstellingen aangepakt.

Definities Definitie van casus en gezonde patiënt voor de studie Het resultaat in de PCR-test op een monster van een nasofaryngeaal en/of orofaryngeaal uitstrijkje werd beschouwd als synoniem met blootstelling/niet-blootstelling, waarbij een geval werd gedefinieerd als elke zwangere vrouw met een positief resultaat, ongeacht de symptomen. Die gevallen met klinische presentatie van COVID-19 werden volgens de WHO-indeling voor volwassenen geclassificeerd in: milde symptomen, milde tot matige longontsteking, ernstige longontsteking en septische shock (16).

De aanbevolen monsters voor diagnose zijn monsters van de bovenste luchtwegen: nasofaryngeaal en/of orofaryngeaal uitstrijkje.

Een gezonde patiënt wordt geacht een negatieve PCR te hebben als er geen symptomen zijn. Patiënten met positieve IgM- of IgG-serologie kunnen niet worden opgenomen. De afwezigheid van serologie staat niet in de weg om de patiënt als gezond te classificeren als de PCR negatief is.

Definities van symptomatische en asymptomatische patiënt

• Acute symptomatische patiënt: positieve PCR. Vertoont een van de symptomen die compatibel zijn met COVID-19 op het moment van de studie of analyse of tijdens opname. Deze symptomen kunnen variëren op basis van nieuwe bevindingen.
• Symptomatische patiënt: Patiënten met symptomen vóór 14 dagen na de bevalling, ook als ze op het moment van bevalling geen symptomen meer hebben.
• Asymptomatische patiënt: positieve PCR. Op het moment van de studie of analyse werden geen symptomen waargenomen die compatibel zijn met COVID-19.
• Ex-symptomatische of genezen patiënt: positieve of negatieve PCR. De patiënt was meer dan 14 dagen voor de bevalling symptomatisch (PCR+) en heeft ten tijde van het onderzoek of de analyse geen van de symptomen meer die passen bij COVID-19. Patiënt kan IgM-positief of -negatief zijn, maar zal IgG+ zijn als serologie beschikbaar is
• Symptomatische patiënt met gevolgen: positieve of negatieve PCR. De patiënt was symptomatisch (PCR+) en heeft een van de gevolgen die na COVID-19 werden herkend op het moment van gegevensanalyse. Deze gevolgen kunnen variëren op basis van nieuwe bevindingen.

Totale steekproefomvang Momenteel is het percentage zwangere patiënten bij wie de diagnose COVID-19 wordt gesteld niet bekend, dit is een van de doelstellingen van het onderzoek. In de registratie zijn 100 locaties opgenomen die in 2019 in totaal 172.000 bevallingen verzorgden (bijlage 1 en 3).

Gegevensbronnen en werkplan Verwijzingsbronnen patiënten Indien de verantwoordelijke arts het opportuun acht de patiënt te informeren over het bestaan ​​en het doel van dit register, kan hij/zij dit doen. Op dat moment zal toestemming worden gevraagd zodat de informatie die voortkomt uit de regelmatige monitoring van deze patiënten wordt opgenomen in het gegevensregister en dat deze informatie kan worden geanalyseerd en vrijgegeven voor wetenschappelijke doeleinden in overeenstemming met de vertrouwelijkheidsbepalingen van de huidige wetgeving.

Gegevensverzameling Versleutelde gezondheidsgerelateerde persoonlijke gegevens worden prospectief verzameld met behulp van de OBS Covid Spain-database van het bedrijf ReserArch.

Het verzamelen van gegevens over elke zwangere vrouw is gepland vanaf de diagnose van een geval in een zwangerschap tot 6 weken na de bevalling en tot 14 dagen postpartum in het geval van de pasgeborene, op basis van een handleiding die is opgesteld voor het verzamelen van gegevens en voor de onderzoeker.

Ziekenhuizen schrijven hun zwangere patiënten doorlopend in en de informatie wordt anoniem verzameld en opgeslagen in twee afzonderlijke fasen: de eerste fase, tijdens de inclusieperiode die plaatsvindt ten tijde van de SARS-CoV-2-test bij de zwangere vrouw; de tweede fase, gedurende de 2 weken na de geboorte.

Voor sites met bestaande cohorten die methoden gebruiken die voldoen aan de methoden voor het verzamelen van gegevens in het register (d.w.z. systematische opname van vrouwen die zijn gescreend op SARS-CoV-2, ongeacht testresultaten, prospectieve follow-up en gevraagde informatie zoals weergegeven in de variabelentabel van bijlage 5 ), worden de verzamelde gegevens ingevoerd op het moment dat ze lid worden van het register.

Monitoring van de bevalling: de uitkomsten omvatten perinatale en neonatale gebeurtenissen, die werden verzameld op het moment van bevalling en de dagen erna. Deze perinatale gebeurtenissen omvatten zwangerschapsduur, type bevalling, aanwezigheid van prepartum of voortijdige breuk van de vliezen vóór de bevalling, evenals eventuele medische complicaties (trombo-embolische voorvallen, opname op de IC, overlijden van de moeder) en verloskundige complicaties (hemorragische voorvallen en hypertensieve aandoeningen), terwijl neonatale gebeurtenissen de Apgar-score van 5 minuten omvatten, de pH van de navelstrengslagader en mogelijke complicaties zoals opname op de NICU en neonatale sterfte in de follow-upperiode of intra-uteriene foetale dood. De definities van obstetrische pathologie volgen de internationale criteria van de ACOG en RCOG (18-21).

Follow-up na de bevalling: de follow-up van de patiënt wordt telefonisch uitgevoerd door de lokale onderzoeker en de medische geschiedenis wordt geraadpleegd vanaf het moment dat de patiënt wordt ontslagen tot 6 weken later om late postpartumcomplicaties in verband met COVID 19 op te sporen. In het geval van de pasgeborene is de follow-up 14 dagen door de onderzoekende afdeling neonatologie via de telefoon en raadpleging van de medische geschiedenis van de patiënt om symptomen van COVID 19-symptomen op te sporen. Complicaties die tijdens deze periode bij de moeder werden geregistreerd (mastitis, endometritis, longembolie), evenals neonatale sterfte of heropname van de pasgeborene als gevolg van COVID 19, werden beschouwd als interessante uitkomsten en geanalyseerd samen met de eerder beschreven.

Plan voor gegevenskwaliteitsborging Er zijn verschillende strategieën geïmplementeerd om gegevensfouten te verminderen, waaronder een beperkt aantal open vragen, een vooraf gedefinieerd bereik van waarden waar van toepassing, een eenvoudig te gebruiken casusrapportformulier dat gebruikmaakt van vertakkingslogica om het aantal in te vullen velden te verminderen, één persoon per site die is toegewezen aan het verzamelen van gegevens, het corrigeren van systematische inconsistenties en het verifiëren van uitschieters. De verschillende vormen die zullen worden gebruikt om de gegevens op een systematische manier te verzamelen, zijn weergegeven in bijlage 1.

Heterogeniteitstests Populaties met verschillende genetische, sociaal-culturele en sociaal-economische achtergronden kunnen behoorlijk verschillen in hun kenmerken. Bovendien kunnen er enkele verschillen zijn tussen sites met betrekking tot de kwaliteit en kwantiteit van gegevensitems die elke site kan meten. Dit wordt verwacht met betrekking tot een gegevensverzameling waarmee elke site kan bijdragen. Bijgevolg kan heterogeniteit in effectschattingen te wijten zijn aan klinische verschillen tussen zwangere vrouwen en/of verschillen op locatieniveau in termen van blootstelling en uitkomstbepaling (rapportage- of beoordelingsbias). We zullen heterogeniteit formeel beoordelen, rekening houdend met variaties in blootstelling, covariaten en significante uitkomsten, en meta-analysemethoden gebruiken (Q- of I2-statistieken, meta-regressie en subgroepanalyse) om heterogeniteit op centraal en individueel niveau te ontrafelen. In het kort zullen we interactietermen op individueel niveau opnemen in analyse in één fase en willekeurige onderscheppingen om rekening te houden met factoren op centraal niveau die niet worden gemeten in de bovengenoemde regressiemodellen.

EXTRACTIE VAN GEGEVENS UIT DE REGISTRATIE: VERVANGINGSONDERZOEKEN Op basis van de opgestelde registratie zal data-extractie worden uitgevoerd om vier deelonderzoeken uit te voeren die de nevendoelstellingen adresseren.

Deelstudie 1: Prospectief observatieonderzoek naar bevalling en verticale transmissie naar de pasgeborene.

Doelstellingen

1. Bepaal de variabelen die geassocieerd zijn met meer maternale en neonatale morbiditeit.
2. Bepaal of er verticale transmissie is.
3. Evalueer het risico op SARS-CoV-2-infectie tijdens de zwangerschap.
4. Karakteriseer het klinische verloop van een SARS-CoV-2-infectie tijdens de bevalling
5. Identificeer aanvullende risicofactoren en risicobepalende factoren (bijv. Symptomatische infectie, SARS-CoV-2-positief vruchtwater, co-infecties).

Ontwerp Prospectieve observatiestudie in 100 Spaanse sites Rekrutering: 1 maart 2020 tot 1 maart 2021. Spaanse sites verzameld in bijlage 1.

Patiënten Patiënten die in aanmerking komen voor follow-up of doelpopulatie zijn elke zwangere vrouw die wordt verdacht van SARS-CoV-2-infectie of waarvan moet worden uitgesloten dat ze op enig moment tijdens de zwangerschap een SARS-CoV-2-infectie heeft met positieve testresultaten voor SARS-CoV-2 door PCR .

Het resultaat van de PCR-test op een monster van een nasofaryngeaal en/of orofaryngeaal uitstrijkje werd beschouwd als synoniem met blootstelling/niet-blootstelling, waarbij een geval werd gedefinieerd als elke zwangere vrouw met een positief resultaat, ongeacht de symptomen. Die gevallen met klinische presentatie van COVID19 werden volgens de WHO-indeling voor volwassenen ingedeeld in: milde symptomen, milde tot matige longontsteking, ernstige longontsteking en septische shock (16).

De aanbevolen monsters voor diagnose zijn monsters van de bovenste luchtwegen: nasofaryngeaal en/of orofaryngeaal uitstrijkje.

Primaire variabelen Maternale kenmerken Leeftijd, gemiddelde jaren (spreiding) Leeftijdsgroepen, n (%) <20 20-34

• 35 Tijd tussen COVID-19-diagnose en bevalling, gemiddelde dagen (spreiding) Symptomatologie, n (%) Vertoont COVID-19-symptomen Asymptomatisch

Bevallingskenmerken Zwangerschapsleeftijd, gemiddelde weken (spreiding) Vroeggeboorte (<37 weken), n (%) Begin bevalling, n (%) Spontaan geïnduceerd Electieve keizersnede Type bevalling, n (%) Normale keizersnede Gewicht bij geboorte, gemiddeld gram (bereik) Neonatale tests voor COVID-19, n (%) <12 uur na bevalling (positieve) 12-48 uur na bevalling (positieve) Huid-op-huid binnen de eerste 24 uur, n (%) Borstvoeding bij onmiddellijk postpartum, n (%) Arteriële pH, gemiddelde waarde (bereik) 5-minuten Apgar-score, n (%) <5

• 5 IC-opname, n (%)

Evaluatie 14 dagen na levering, N

Symptomatologie, n (%) Vertoont COVID-19-symptomen Asymptomatische COVID-19-symptomen Milde symptomen (Symptomen gemeld bij de geboorte) Hoest Koorts Dyspneu Nieuwe reuk- of smaakstoornis Vermoeidheid/malaise Veranderd bewustzijn Hoofdpijn Misselijkheid/braken Diarree Lichte tot matige longontsteking Ernstige longontsteking Septische shock / moedersterfte

De overige variabelen zijn gedefinieerd in bijlage 5 Statistieken Voor de statistische analyse wordt de SAS v9.4 software gebruikt. De set groepen variabelen die voor elke geregistreerde patiënt worden aangevraagd en verzameld, zal dezelfde zijn. De demografische en klinische kenmerken van de opgenomen populatie zullen worden samengevat. Gemiddelde, standaarddeviatie, minimum en maximum of mediaan- en interkwartielintervallen worden gebruikt voor continue variabelen, afhankelijk van de verdeling. De corresponderende absolute en relatieve frequentie wordt gerapporteerd voor de discrete variabelen.

Een analyse van de mogelijke associatie van zowel de kenmerken van de patiënten als de verzamelde resultaten met COVID-19-infectie zal worden uitgevoerd met behulp van Pearson's Chi-kwadraattest of Fisher's exact-test en de Mann-Whitney U-test (na verificatie van de afwezigheid van normale gegevens volgens de Kolmogorov-Smirnov-test). Zie het gedeelte over het gegevenskwaliteitsplan en de steekproefomvang. Statistische significantie werd vastgesteld met P <0,05.

Deelstudie 2: Prospectief observationeel onderzoek naar maternale en neonatale morbiditeit bij zwangere vrouwen met COVID-19 Doelstelling(en)

1. Bepaal de variabelen die geassocieerd zijn met meer maternale en neonatale morbiditeit.
2. Karakteriseer het klinische beloop van SARS-CoV-2-infectie tijdens de zwangerschap (bijvoorbeeld ernst van maternale symptomen, verdeling van de zwangerschapsduur bij aanvang, opname op de IC, mechanische beademing, overlijden).

3. Identificeer aanvullende risicofactoren en risicobepalende factoren (bijv. Symptomatische infectie, SARS-CoV-2-positief vruchtwater, co-infecties).

   Ontwerp Beschrijvende Observationele Studie Werving: 1 maart 2020 tot 1 maart 2021. Spaanse sites verzameld in bijlage 1.

   Patiënten Patiënten die in aanmerking komen voor follow-up of doelpopulatie zijn elke zwangere vrouw die wordt verdacht van SARS-CoV-2-infectie of waarvan moet worden uitgesloten dat ze op enig moment tijdens de zwangerschap een SARS-CoV-2-infectie heeft met positieve testresultaten voor SARS-CoV-2 door PCR .

   Het resultaat van de PCR-test op een monster van een nasofaryngeaal en/of orofaryngeaal uitstrijkje werd beschouwd als synoniem met blootstelling/niet-blootstelling, waarbij een geval werd gedefinieerd als elke zwangere vrouw met een positief resultaat, ongeacht de symptomen. Die gevallen met klinische presentatie van COVID19 werden volgens de WHO-indeling voor volwassenen ingedeeld in: milde symptomen, milde tot matige longontsteking, ernstige longontsteking en septische shock (16).

   De aanbevolen monsters voor diagnose zijn monsters van de bovenste luchtwegen: nasofaryngeaal en/of orofaryngeaal uitstrijkje.

   Primaire variabelen

   Leeftijd Voortijdige breuk van de vliezen (PRM) Ras Vroegtijdige PRM Gewicht bij het begin van de zwangerschap NICU-opname BMI: Body Mass Index NICU-opnamedagen Enkele of meervoudige dracht APGAR 5 IVF met eiceldonatie en IVF zonder eiceldonatie Arteriële pH Medische comorbiditeit Bloeding na de bevalling Bloedgroep en Rh Abruptio placentae Maternale sterfte Ernstige pre-eclampsie IC-opname HELLP Intra-uteriene foetale sterfte Longembolie Datum diagnose COVID 19 Endometritis Bevalling < 37 weken Mastitis Bevallingstype

   COVID-19-symptomen Milde symptomen (Symptomen gemeld bij de geboorte) Hoest Koorts Dyspneu Nieuwe reuk- of smaakstoornis Vermoeidheid/malaise Veranderd bewustzijn Hoofdpijn Misselijkheid/braken Diarree Milde tot matige longontsteking Ernstige longontsteking Septische shock/moedersterfte

   De overige variabelen zijn gedefinieerd in bijlage 5 Statistieken Voor de statistische analyse wordt de SAS v9.4 software gebruikt. De set groepen variabelen die voor elke geregistreerde patiënt worden aangevraagd en verzameld, zal dezelfde zijn. De demografische en klinische kenmerken van de opgenomen populatie zullen worden samengevat. Gemiddelde, standaarddeviatie, minimum en maximum of mediaan- en interkwartielintervallen worden gebruikt voor continue variabelen, afhankelijk van de verdeling. De corresponderende absolute en relatieve frequentie wordt gerapporteerd voor de discrete variabelen.

   Een analyse van de mogelijke associatie van zowel de kenmerken van de patiënten als de verzamelde resultaten met COVID-19-infectie zal worden uitgevoerd met behulp van Pearson's Chi-kwadraattest of Fisher's exact-test en de Mann-Whitney U-test (na verificatie van de afwezigheid van normale gegevens volgens de Kolmogorov-Smirnov-test). Zie het gedeelte over het gegevenskwaliteitsplan en de steekproefomvang. Statistische significantie werd vastgesteld met P <0,05. Alle statistische analyses zijn uitgevoerd met SAS 9.4 software.

   Deelonderzoek 3. Cohortonderzoek obstetrische pathologie. Doelstelling(en) Het doel van deze studie was om te testen of zwangere patiënten met COVID-19 meer obstetrische morbiditeit hebben dan niet-geïnfecteerden.

   • Bepaal de variabelen die geassocieerd zijn met meer maternale en neonatale morbiditeit.
   • Kwantificeer het risico op ongunstige zwangerschapsuitkomsten (bijv. miskraam, doodgeboorte, groeibeperking) en neonatale uitkomsten (bijv. NICU, vroeggeboorte, overlijden, geboorteafwijkingen).

   Ontwerp een longitudinale cohort-casestudy om de verloskundige en perinatale morbimortaliteit in alle ziekenhuizen in Spanje te kwantificeren met een universeel, opeenvolgend PCR-gebaseerd screeningprogramma.

   Werving: 1 maart 2020 tot 1 maart 2021. Spaanse sites verzameld in bijlage 1.

   Geschiktheidscriteria voor patiënten omvatten personen met laboratoriumbevestiging van COVID-19-infectie, ongeacht klinische tekenen en symptomen of het resultaat van een andere serologische test. Positieve RNA PCR-test van maternale nasofaryngeale uitstrijkjes.

   De selectie van de controlegroep zal in dezelfde database worden verzameld, rekening houdend met patiënten met een negatieve COVID-19-bevalling, gediagnosticeerd door PCR-screening op het moment van bevalling of minder dan 3 dagen ervoor.

   De bevalling of bevallingen die op deze site werden behandeld en die op dezelfde dag plaatsvonden, voor en na de casus (maximaal 3 per casus), worden opgenomen in de controlegroep. Als de zaak de laatste levering van de dag was, konden de eersten van de volgende dag worden aangeworven. Als de zaak de eerste van die dag was, kon de laatste van de vorige dag worden aangeworven.

   De verzamelde gegevens worden ingevoerd op het moment dat ze lid worden van het register. Monitoring van de bevalling: de uitkomsten omvatten perinatale en neonatale gebeurtenissen, die werden verzameld op het moment van bevalling en de dagen erna. Deze perinatale gebeurtenissen omvatten zwangerschapsduur, type bevalling, aanwezigheid van prepartum of voortijdige breuk van de vliezen vóór de bevalling, evenals eventuele medische complicaties (trombo-embolische voorvallen, opname op de IC, overlijden van de moeder) en verloskundige complicaties (hemorragische voorvallen en hypertensieve aandoeningen), terwijl neonatale gebeurtenissen de Apgar-score van 5 minuten omvatten, de pH van de navelstrengslagader en mogelijke complicaties zoals opname op de NICU en neonatale sterfte in de follow-upperiode of intra-uteriene foetale dood. De definities van obstetrische pathologie volgen de internationale criteria van de ACOG en RCOG (18-21).

   Follow-up na de bevalling: de follow-up van de patiënt wordt telefonisch uitgevoerd door de lokale onderzoeker en de medische geschiedenis wordt geraadpleegd vanaf het moment dat de patiënt wordt ontslagen tot 6 weken later om late postpartumcomplicaties in verband met COVID 19 op te sporen. In het geval van de pasgeborene is de follow-up 14 dagen door de onderzoekende afdeling neonatologie via de telefoon en raadpleging van de medische geschiedenis van de patiënt om symptomen van COVID 19-symptomen op te sporen. Complicaties die tijdens deze periode bij de moeder werden geregistreerd (mastitis, endometritis, longembolie), evenals neonatale sterfte of heropname van de pasgeborene als gevolg van COVID, werden beschouwd als interessante uitkomsten en samen met de hierboven beschreven geanalyseerd.

   Primaire variabelen Maternale kenmerken

   Leeftijd moeder (jaren: gemiddelde/bereik) Leeftijdsbereik 18-24 25-34 34-49 Etniciteit Blank Europees Latino-Amerikanen Zwart niet-Spaans Aziatisch niet-Spaans Arabisch Nullipara Roken IC-opname Datum diagnose COVID 19 Bevalling <37 weken

   Maternale comorbiditeiten Obesitas (BMI> 30 kg/m2)

   Cardiovasculaire comorbiditeiten Chronische hartziekte Pre-zwangerschap HT Pulmonale comorbiditeiten Chronische longziekte (geen astma) Astma Hematologische comorbiditeiten Chronische bloedziekte Trombofilie Antifosfolipidensyndroom

   COVID-19-symptomen Milde symptomen (Symptomen gemeld bij de geboorte) Hoest Koorts Dyspneu Nieuwe reuk- of smaakstoornis Vermoeidheid/malaise Veranderd bewustzijn Hoofdpijn Misselijkheid/braken Diarree Milde tot matige longontsteking Ernstige longontsteking Septische shock/moedersterfte

   Bevalling Type Voortijdige breuk van de vliezen Vroegtijdige PRM NICU-opname NICU-opnamedagen Postpartum bloeding Abruptio placentae Ernstige Pre-eclampsie HELLP Longembolie

   De overige variabelen worden beschreven in bijlage 5 Statistieken Voor de beschrijvende analyse werden categorische variabelen uitgedrukt als absolute en relatieve frequenties; terwijl kwantitatieve werden uitgedrukt als gemiddelde en bereik (minimum-maximumwaarden). Analyse van de mogelijke associatie van zowel de kenmerken van de patiënten als de verzamelde resultaten met COVID-19-infectie wordt uitgevoerd met behulp van de Pearson Chi-kwadraat-test of Fisher's exact-test en de Mann-Whitney U-test (na controle van de afwezigheid van normale gegevens met behulp van de Kolmogorov-Smirnov-test). Zie de secties van het gegevenskwaliteitsplan en de steekproefomvang. Statistische significantie werd vastgesteld met P <0,05. Alle statistische analyses zijn uitgevoerd met SAS 9.4 software.

   Voor elke responsvariabele (outcome) is een meervoudig logistisch regressiemodel uitgevoerd, verfijnd met de backward conditional stepwise methode.

   De responsvariabelen zijn die beschreven in de vorige paragraaf. De subset van verklarende variabelen verschilt per model en wordt gespecificeerd in de tekst.

   Het is alleen van belang voor de Odds Ratio (OR), de 95% BI en de significantie van de "COVID"-factor. De informatie over de rest van de verklarende variabelen is niet relevant, aangezien deze alleen als aanpassingsvariabelen fungeren.

   Deelstudie 4. Epidemiologische prevalentiestudie Doelstelling(en) Bepalen van de prevalentie van SARS_COV2-infectie bij Spaanse zwangere vrouwen Opzet Cross-sectionele studie. De nQuery Advisor versie 7.0-software werd gebruikt om de steekproefomvang te berekenen op basis van de beschikbare gegevens. Aangezien we geen gegevens hebben over de prevalentie van COVID-19, hebben we een verwacht percentage van 50% vastgesteld (een situatie die de steekproefomvang maximaliseert) van asymptomatische vrouwen tijdens de bevalling. We bepaalden de steekproefomvang voor een COVID-19-prevalentieonderzoek met een verwachte prevalentie van 50%, een betrouwbaarheidsniveau van 95% en een nauwkeurigheid van 5%, resulterend in een steekproefomvang van 1056 zwangere vrouwen.

   De selectie van zwangere vrouwen in de steekproef volgt de verdeling van het bevallingspercentage over gemeenschappen en ziekenhuizen in Spanje volgens de INE-gegevens voor 2018 (bijlage 3) (15). Vervolgens wordt in elke locatie een eenvoudige willekeurige selectieprocedure uitgevoerd, waardoor een numerieke lijst ontstaat van de vrouwen die in de steekproef moeten worden opgenomen (bijlage 1). Zwangere vrouwen krijgen vanaf één nummer een volgnummer volgens hun uitgerekende datum. Vervolgens worden de zwangere vrouwen die deel zullen uitmaken van de steekproef gekozen wanneer het nummer dat hen identificeert binnen de tabel valt die eerder via de willekeurige procedure is gemaakt.

   Werving: 1 maart 2020 tot 1 maart 2021. Spaanse sites verzameld in bijlage 1 Patiënten Bevallen van zwangere vrouwen op Spaanse kraamafdelingen met een diagnostische test voor COVID-19.

   Inclusiecriteria:

   • Een- of meerlingzwangerschappen van 24 weken of langer zonder een positieve laboratoriumtest voor COVID-19 voorafgaand aan de bevalling.
   • Bevalling in een openbare of particuliere kraamkliniek in Spanje met een diagnostische test voor COVID-19 met behulp van PCR-kits binnen 72 uur vóór de bevalling of 24 uur na de bevalling.
   • De aanwezigheid van comorbiditeit is geen uitsluitingscriterium (astma, diabetes mellitus, hypertensie-pre-eclampsie, endocriene stoornis, dermatologische pathologie of andere obstetrische of medisch-chirurgische pathologieën).
   • Acceptatie door de zwangere vrouw om deel te nemen aan de studie door middel van geïnformeerde toestemming voor groepsstudie.

   Het resultaat van de PCR-test op een monster van een nasofaryngeaal en/of orofaryngeaal uitstrijkje werd beschouwd als synoniem met blootstelling/niet-blootstelling, waarbij een geval werd gedefinieerd als elke zwangere vrouw met een positief resultaat, ongeacht de symptomen. Die gevallen met klinische presentatie van COVID-19 werden volgens de WHO-indeling voor volwassenen geclassificeerd in: milde symptomen, milde tot matige longontsteking, ernstige longontsteking en septische shock (16).

   De aanbevolen monsters voor diagnose zijn monsters van de bovenste luchtwegen: nasofaryngeaal en/of orofaryngeaal uitstrijkje.

   Een gezonde patiënt wordt geacht een negatieve PCR te hebben als er geen symptomen zijn. Patiënten met positieve IgM- of IgG-serologie kunnen niet worden opgenomen. De afwezigheid van serologie staat niet in de weg om de patiënt als gezond te classificeren als de PCR negatief is.

   Primaire variabelen

   Leeftijd Bevalling < 37 weken Ras Bevalling Type Gewicht aan het begin van de zwangerschap Voortijdige breuk van de vliezen Body Mass Index (BMI) Vroegtijdige PRM Bloedgroep NICU-opname Enkele of meervoudige NICU-opnamedagen IVF Postpartum bloeding Obesitas BMI> 30 Abruptio placentae Vasculaire comorbiditeiten Ernstige Pre-eclampsie Pulmonaal comorbiditeit HELLP Moedersterfte Longembolie IC-opname Datum diagnose COVID 19

   De overige variabelen staan ​​beschreven in bijlage 5 Statistieken Voor de statistische analyse wordt gebruik gemaakt van de SAS v9.4 software. De set groepen variabelen die voor elke geregistreerde patiënt worden aangevraagd en verzameld, zal dezelfde zijn. De demografische en klinische kenmerken van de opgenomen populatie zullen worden samengevat. Gemiddelde, standaarddeviatie, minimum en maximum of mediaan- en interkwartielintervallen worden gebruikt voor continue variabelen, afhankelijk van de verdeling. De corresponderende absolute en relatieve frequentie wordt gerapporteerd voor de discrete variabelen.

   De mogelijke associatie van zowel de kenmerken van de patiënten als de verzamelde resultaten met COVID-19-infectie met behulp van de Pearson Chi-kwadraat-test of Fisher's exact-test en de Mann-Whitney U-test (na controle van de afwezigheid van normale gegevens met behulp van de Kolmogorov-Smirnov test). Statistisch significante associaties werden overwogen wanneer de p-waarde kleiner was dan 0,05. Voor die categorische variabelen waarin statistisch significante verschillen werden geïdentificeerd, werden de overeenkomstige Odds Ratio (OR) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% BI) geschat met behulp van univariate logistische regressiemodellen.

   Logistische regressies, zowel univariaat als multivariaat, zullen worden uitgevoerd, waarbij de oneven verhouding en het 95%-betrouwbaarheidsinterval worden bepaald.

   Beheer en melding van bijwerkingen Aangezien het een epidemiologische studie betreft zonder dat er een geneesmiddel in studie is, zullen de bepalingen inzake geneesmiddelenbewaking in ministerieel besluit SAS/3470/2009 en koninklijk besluit 577/2013 met betrekking tot het melden van bijwerkingen van goedgekeurde geneesmiddelen worden gevolgd. Onderzoekers die op de hoogte zijn van mogelijke bijwerkingen tijdens de studie, dienen deze zo snel mogelijk te melden aan het Autonoom Centrum voor Geneesmiddelenbewaking dat overeenkomt met hun zorggebied, via een van de kanalen die de instelling ter beschikking stelt (via het gele kaartsysteem of via online via de SINAEM-website). Ook verdient het aanbeveling dat de Onderzoeker (of meldend arts) alle bijwerkingen meldt aan de handelsvergunninghouder van de betreffende geneesmiddelen. Bovendien moeten de gebruiksomstandigheden buiten de vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel worden gemeld (bijv. off-label gebruik, overdosering, verkeerd gebruik, misbruik en medicatiefouten) of beroepsmatige blootstelling, evenals gevallen van vermoedelijke geneesmiddelinteracties, zwangerschap, blootstelling tijdens borstvoeding en gebrek aan werkzaamheid.

   Ethische aspecten Deze studie zal worden uitgevoerd met respect voor de fundamentele rechten van de persoon en de ethische principes die van invloed zijn op biomedisch onderzoek met mensen, volgens de internationale aanbevelingen die zijn opgenomen in de Verklaring van Helsinki en de daaropvolgende herzieningen. Evenzo zullen nationale aanbevelingen worden gevolgd in overeenstemming met de Biomedische Onderzoekswet 14/2007.

   Tijdens de afronding van dit onderzoek zullen de onderzoekers zich strikt houden aan de bepalingen van dit protocol en het Case Report Form volledig invullen.

   Geïnformeerde toestemming In overeenstemming met de criteria van goede klinische praktijk zullen de proefpersonen naar behoren worden geïnformeerd over alle details betreffende hun deelname aan het onderzoek en zullen zij vrijwillig hun schriftelijke of mondelinge toestemming geven door dit feit in hun medisch dossier op te nemen.

   Bij voorkeur wordt schriftelijke of mondelinge toestemming gevraagd voor gevallen en controles die willekeurig zijn gekozen uit zwangere vrouwen die in elk centrum zijn bevallen en die COVID-19 hebben. De patiënt kan de toestemming elektronisch ondertekenen (zie bijlage 7).

   Veiligheidsmaatregelen en vertrouwelijkheid Bescherming van menselijke proefpersonen: Zwangere vrouwen en pasgeborenen nemen deel aan het register zoals hierboven vermeld. Er worden geen biologische monsters verzameld voor specifieke analyse in dit onderzoek.

   De laboratoriumtests die in het register worden verzameld, zijn de tests die op elke locatie worden uitgevoerd volgens het bijbehorende protocol. Voor dit onderzoek worden geen extra labotesten uitgevoerd en er wordt niet met biologische testen gewerkt. De gegevens die zijn verzameld via het nationale register voor SARS-CoV-2 tijdens de zwangerschap bevatten geen persoonlijk identificeerbare informatie.

   De gegevens van de onderwerpen die erin zijn opgenomen, zullen worden behandeld in overeenstemming met organieke wet 3/2018 van 5 december betreffende de bescherming van persoonsgegevens en de garantie van digitale rechten.

   Gebruik van de gegevens in het register

   Het gebruik van de gegevens in dit register binnen een wetenschappelijk onderzoeksproject vereist eerder:

   • Goedkeuring door de lokale Clinical Research Ethics Committee (CREC) van de onderzoekslocatie.
   • Goedkeuring door het Wetenschappelijk Comité, een orgaan dat zal worden opgericht om wetenschappelijke output aan de database te leveren.
   • Ondertekening van het gegevensbeschermingscontract. Er zal een citatiebeleid worden opgesteld voor het register, evenals voor de volgorde van auteurschap van de verschillende sites die patiënten aan elk onderzoeksproject leveren.