Registro Español de Embarazadas con COVID-19 (OBS COVID)

Justificación Hasta la fecha, pocos estudios han descrito el impacto del virus SARS-CoV-2 en el embarazo, particularmente la infección que ocurre durante el tercer trimestre del embarazo. El impacto del virus durante el primer y segundo trimestre del embarazo sigue siendo desconocido y debe determinarse con urgencia. Todas las recomendaciones actuales se basan en menos de 50 casos publicados en la literatura, con especulaciones sobre diferentes aspectos del manejo. Para identificar efectos moderados (como transmisión vertical, muerte fetal, muerte materna o neonatal), se requieren tamaños de muestra más grandes que los actualmente disponibles para permitir estimaciones de riesgo precisas. El registro nacional de COVID-19 en el embarazo descrito aquí es una herramienta para compartir y centralizar datos relacionados con las exposiciones al SARS-CoV-2 durante el embarazo de manera estructurada. Debería acelerar el proceso de obtención prospectiva de un gran conjunto de datos imparciales y recopilará información a nivel nacional.

Hipótesis y objetivos del estudio Hipótesis La enfermedad COVID 19 afecta el embarazo e influye en la morbimortalidad materna y perinatal Objetivos Este estudio se centra en la creación de un registro de gestantes con infección por COVID-19, que ayudará a establecer y monitorear el conjunto de medidas para mejorar su atención.

Objetivo principal Recoger y analizar los casos de COVID-19 en mujeres embarazadas y puérperas en los centros de salud asociados.

Objetivos secundarios

1. Establecer la incidencia de las infecciones por COVID-19 diagnosticadas en mujeres embarazadas en la población española.
2. Determinar las variables que se asocian con mayor morbilidad materna y neonatal.
3. Determinar si hay transmisión vertical.
4. Evaluar el riesgo de infección por SARS-CoV-2 durante el embarazo.
5. Caracterizar el curso clínico de la infección por SARS-CoV-2 durante el embarazo (por ejemplo, gravedad de los síntomas maternos, distribución de la edad gestacional al inicio, ingreso en la UCI, ventilación mecánica, muerte).
6. Cuantificar el riesgo de resultados adversos del embarazo (p. ej., aborto espontáneo, muerte fetal, restricción del crecimiento) y resultados neonatales (p. ej., NICU, prematuridad, muerte, defectos de nacimiento).
7. Identificar factores de riesgo adicionales y modificadores de riesgo (p. ej., infección sintomática, líquido amniótico positivo para SARS-CoV-2, coinfecciones).
8. Desarrollar una herramienta de recopilación de datos receptivos en una red de centros de atención médica para garantizar una evaluación rápida de los riesgos asociados con futuros patógenos emergentes y ayudar a desarrollar pautas sobre esta enfermedad.
9. Fortalecer el desarrollo de capacidades en el intercambio de datos contra patógenos emergentes. El conjunto de datos recopilados permitirá una caracterización integral de los riesgos asociados con la infección por SARS-CoV-2 en el embarazo. En el futuro, la estructura desarrollada permitirá una evaluación rápida de los riesgos vinculados a futuros patógenos emergentes.

Diseño del estudio Estudio de registro observacional prospectivo de mujeres embarazadas con sospecha de infección por SARS-CoV-2 en cualquier momento del embarazo con resultados positivos en la prueba para SARS-CoV-2.

Se desarrollará una base de datos específica, que incluirá las características basales de las gestantes, aspectos relacionados con la evolución del embarazo y parto, y del recién nacido. La transmisión vertical se analizará únicamente mediante hisopado nasofaríngeo del recién nacido antes del contacto con la madre. Este registro establece un plazo de observación de hasta 14 días después del nacimiento para el recién nacido y 6 semanas posparto para la madre. El registro estará alojado en un servidor seguro https, este servidor estará ubicado físicamente en OBS Covid España de la empresa ReserArch que tiene contrato con la Fundación de Investigación Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda.

El período de contratación será entre el 1 de marzo de 2020 y el 1 de marzo de 2021. Posteriormente se realizarán diferentes subanálisis con los datos extraídos en el registro y se abordarán los objetivos secundarios.

Definiciones Definición de caso y paciente sana para el estudio El resultado de la prueba de PCR en una muestra de hisopado nasofaríngeo y/u orofaríngeo se consideró sinónimo de exposición/no exposición, definiéndose como caso toda gestante con resultado positivo, independientemente de su los síntomas. Aquellos casos con presentación clínica de COVID-19 se clasificaron según la división para adultos de la OMS en: síntomas leves, neumonía leve-moderada, neumonía grave y shock séptico (16).

Las muestras recomendadas para el diagnóstico son muestras del tracto respiratorio superior: hisopado nasofaríngeo y/u orofaríngeo.

Se considera que un paciente sano tiene una PCR negativa en ausencia de síntomas. No se pueden incluir pacientes con serología IgM o IgG positiva. La ausencia de serología no impide clasificar al paciente como sano si la PCR es negativa.

Definiciones de paciente sintomático y asintomático

• Paciente sintomático agudo: PCR positiva. Manifiesta alguno de los síntomas compatibles con COVID-19 en el momento del estudio o análisis o durante el ingreso. Estos síntomas pueden variar según los nuevos hallazgos.
• Paciente sintomática: Pacientes con síntomas antes de los 14 días del parto, aunque ya no tengan síntomas al momento del parto.
• Paciente asintomático: PCR positiva. No se observaron síntomas compatibles con COVID-19 en el momento del estudio o análisis.
• Paciente ex-sintomático o curado: PCR positiva o negativa. La paciente estaba sintomática (PCR+) más de 14 días antes del parto y ya no presenta ninguno de los síntomas compatibles con COVID-19 en el momento del estudio o análisis. El paciente puede ser IgM positivo o negativo, pero deberá ser IgG+ si la serología está disponible
• Paciente sintomático con secuelas: PCR positiva o negativa. El paciente estaba sintomático (PCR+) y presenta alguna de las secuelas reconocidas tras la COVID-19 en el momento del análisis de los datos. Estas secuelas pueden variar según los nuevos hallazgos.

Tamaño muestral global Actualmente se desconoce el porcentaje de pacientes embarazadas que están siendo diagnosticadas de COVID-19, siendo este uno de los objetivos del estudio. El registro incluye 100 sitios que en 2019 atendieron un total de 172.000 partos (Anexo 1 y 3).

Fuentes de datos y plan de trabajo Fuentes de derivación de pacientes Si el médico responsable considera oportuno informar al paciente sobre la existencia y finalidad de este registro, podrá hacerlo. En este momento, se solicitará el consentimiento para que la información derivada del seguimiento periódico de estos pacientes se incorpore al registro de datos, y que dicha información pueda ser analizada y divulgada con fines científicos de acuerdo con las disposiciones de confidencialidad de la legislación vigente.

Recogida de datos Los datos personales relacionados con la salud encriptados se recogen de forma prospectiva utilizando la base de datos OBS Covid España de la empresa ReserArch.

La recolección de datos de cada gestante se planifica desde el diagnóstico de un caso en un embarazo hasta 6 semanas después del parto y hasta 14 días posparto en el caso del recién nacido, con base en un manual elaborado para la recolección de datos y para el investigador.

Los hospitales inscriben a sus pacientes embarazadas de forma continua, y la información se recopila y almacena de forma anónima en dos fases separadas: la primera fase, durante el período de inclusión que se produce en el momento de la prueba del SARS-CoV-2 en la gestante; la segunda fase, a lo largo de las 2 semanas posteriores al nacimiento.

Para sitios con cohortes existentes que utilizan métodos que cumplen con los métodos de recopilación de datos del registro (es decir, inclusión sistemática de mujeres examinadas para SARS-CoV-2 independientemente de los resultados de la prueba, seguimiento prospectivo e información solicitada como se muestra en la tabla de variables del apéndice 5 ), los datos recabados serán introducidos en el momento de su incorporación al registro.

Seguimiento del parto: los desenlaces incluyen eventos perinatales y neonatales, los cuales fueron recolectados en el momento del parto y los días inmediatamente posteriores. Estos eventos perinatales incluyeron edad gestacional, tipo de parto, presencia de preparto o ruptura prematura de membranas antes del parto, así como cualquier complicación médica (eventos tromboembólicos, ingreso a UCI, muerte materna) y complicaciones obstétricas (eventos hemorrágicos y trastornos hipertensivos), mientras que los eventos neonatales incluyeron el puntaje de Apgar a los 5 minutos, el pH de la arteria umbilical y posibles complicaciones como ingreso a la UCIN y muerte neonatal en el período de seguimiento o muerte fetal intrauterina. Las definiciones de patología obstétrica siguen los criterios internacionales del ACOG y RCOG (18-21).

Seguimiento post parto: El seguimiento de la paciente lo realiza el investigador local vía telefónica y se consulta la historia clínica desde que la paciente es dada de alta hasta 6 semanas después con el fin de detectar complicaciones posparto tardías relacionadas con el COVID 19. En el caso del recién nacido, el seguimiento es de 14 días por parte del servicio de neonatología investigador vía telefónica y consulta de la historia clínica del paciente para detectar síntomas de COVID 19. Las complicaciones registradas en la madre durante este período (mastitis, endometritis, embolismo pulmonar) así como la muerte neonatal o el reingreso del recién nacido por COVID 19 se consideraron desenlaces de interés y se analizaron junto con los descritos anteriormente.

Plan de aseguramiento de la calidad de los datos Se han implementado varias estrategias para reducir los errores de datos, incluido un número limitado de preguntas abiertas, un rango predefinido de valores cuando corresponde, una creación de formulario de informe de caso fácil de usar que usa lógica de bifurcación para reducir los campos a completar, una persona por sitio asignada a la recolección de datos, corrección de inconsistencias sistemáticas y verificación de valores atípicos. Los diferentes formularios que se utilizarán para recolectar los datos de manera sistemática se muestran en el anexo 1.

Pruebas de heterogeneidad Las poblaciones de diversos orígenes genéticos, socioculturales y socioeconómicos pueden tener características bastante diferentes. Además, puede haber algunas disparidades entre sitios con respecto a la calidad y cantidad de elementos de datos que cada sitio puede medir. Esto se espera con respecto a una recopilación de datos que permite que cualquier sitio contribuya. En consecuencia, la heterogeneidad en las estimaciones del efecto puede deberse a diferencias clínicas entre las mujeres embarazadas y/o diferencias a nivel del sitio en términos de exposición y determinación del resultado (sesgo de informe o evaluación). Evaluaremos formalmente la heterogeneidad teniendo en cuenta las variaciones en la exposición, las covariables y los resultados significativos, y utilizaremos métodos de metanálisis (estadísticas Q o I2, metarregresión y análisis de subgrupos) para desentrañar la heterogeneidad a nivel central e individual. Brevemente, incorporaremos términos de interacción a nivel individual en análisis de una etapa e intersecciones aleatorias para dar cuenta de factores de nivel central no medidos en los modelos de regresión mencionados anteriormente.

EXTRACCIÓN DE DATOS DEL REGISTRO: SUBESTUDIOS En base al registro elaborado, se realizará la extracción de datos para realizar cuatro subestudios que aborden los objetivos secundarios.

Subestudio 1: Estudio observacional prospectivo sobre parto y transmisión vertical al recién nacido.

Objetivo/s

1. Determinar las variables que se asocian con mayor morbilidad materna y neonatal.
2. Determinar si hay transmisión vertical.
3. Evaluar el riesgo de infección por SARS-CoV-2 durante el embarazo.
4. Caracterizar el curso clínico de la infección por SARS-CoV-2 durante el parto
5. Identificar factores de riesgo adicionales y modificadores de riesgo (p. ej., infección sintomática, líquido amniótico positivo para SARS-CoV-2, coinfecciones).

Diseño Estudio observacional prospectivo en 100 centros españoles Reclutamiento: 1 de marzo de 2020 a 1 de marzo de 2021. Sitios españoles recogidos en el Apéndice 1.

Pacientes Los pacientes elegibles para el seguimiento o población objetivo serán cualquier mujer embarazada que se sospeche o deba descartarse que tenga una infección por SARS-CoV-2 en cualquier momento durante el embarazo con resultados positivos en la prueba de SARS-CoV-2 por PCR. .

El resultado de la prueba de PCR en una muestra de hisopado nasofaríngeo y/u orofaríngeo se consideró sinónimo de exposición/no exposición, definiéndose como caso toda gestante con resultado positivo, independientemente de los síntomas. Aquellos casos con presentación clínica de COVID19 se clasificaron según la división para adultos de la OMS en: síntomas leves, neumonía leve-moderada, neumonía grave y shock séptico (16).

Las muestras recomendadas para el diagnóstico son muestras del tracto respiratorio superior: hisopado nasofaríngeo y/u orofaríngeo.

Variables primarias Características maternas Edad, años medios (rango) Grupos de edad, n (%) <20 20-34

• 35 Tiempo entre el diagnóstico de COVID-19 y el parto, promedio de días (rango) Sintomatología, n (%) Presentando síntomas de COVID-19 Asintomático

Características del parto Edad gestacional, promedio de semanas (rango) Partos prematuros (<37 semanas), n (%) Inicio del parto, n (%) Cesárea electiva inducida espontánea Tipo de parto, n (%) Cesárea instrumental normal Peso al nacer, promedio gramos (rango) Pruebas neonatales para COVID-19, n (%) <12 horas desde el parto (Positivas) 12-48 horas desde el parto (Positivas) Piel a piel dentro de las primeras 24 horas, n (%) Lactancia al posparto inmediato, n (%) pH arterial, valor medio (rango) Puntuación de Apgar a los 5 minutos, n (%) <5

• 5 Ingreso en UCI, n (%)

Evaluación 14 días después del parto, N

Sintomatología, n (%) Síntomas de COVID-19 Síntomas de COVID-19 asintomáticos Síntomas leves (Síntomas informados al nacer) Tos Fiebre Disnea Nuevo trastorno del olfato o del gusto Fatiga/malestar general Alteración de la conciencia Dolor de cabeza Náuseas/vómitos Diarrea Neumonía leve-moderada Neumonía grave Shock séptico /mortalidad maternal

El resto de variables se definen en el anexo 5 Estadísticas Para el análisis estadístico se utilizará el software SAS v9.4. El conjunto de grupos de variables solicitadas y recogidas para cada paciente inscrito será el mismo. Se resumirán las características demográficas y clínicas de la población incluida. Para las variables continuas se utilizará media, desviación estándar, mínimo y máximo o mediana e intervalos intercuartílicos, según la distribución. Se reportará la frecuencia absoluta y relativa correspondiente para las variables discretas.

Se realizará un análisis de la posible asociación tanto de las características de los pacientes como de los desenlaces recogidos con la infección por COVID-19 mediante el test Chi-cuadrado de Pearson o el test exacto de Fisher y el test U de Mann-Whitney (tras comprobar la ausencia de datos normales por la prueba de Kolmogorov-Smirnov). Ver apartado sobre Plan de Calidad de Datos y tamaño de muestra. La significación estadística se estableció con P <0,05.

Subestudio 2: Estudio prospectivo observacional de morbilidad materna y neonatal en gestantes con COVID-19 Objetivo/s

1. Determinar las variables que se asocian con mayor morbilidad materna y neonatal.
2. Caracterizar el curso clínico de la infección por SARS-CoV-2 durante el embarazo (por ejemplo, gravedad de los síntomas maternos, distribución de la edad gestacional al inicio, ingreso en la UCI, ventilación mecánica, muerte).

3. Identificar factores de riesgo adicionales y modificadores de riesgo (p. ej., infección sintomática, líquido amniótico positivo para SARS-CoV-2, coinfecciones).

   Diseño Estudio Descriptivo Observacional Reclutamiento: 1 de marzo de 2020 al 1 de marzo de 2021. Sitios españoles recogidos en el Apéndice 1.

   Pacientes Los pacientes elegibles para el seguimiento o población objetivo serán cualquier mujer embarazada que se sospeche o deba descartarse que tenga una infección por SARS-CoV-2 en cualquier momento durante el embarazo con resultados positivos en la prueba de SARS-CoV-2 por PCR. .

   El resultado de la prueba de PCR en una muestra de hisopado nasofaríngeo y/u orofaríngeo se consideró sinónimo de exposición/no exposición, definiéndose como caso toda gestante con resultado positivo, independientemente de los síntomas. Aquellos casos con presentación clínica de COVID19 se clasificaron según la división para adultos de la OMS en: síntomas leves, neumonía leve-moderada, neumonía grave y shock séptico (16).

   Las muestras recomendadas para el diagnóstico son muestras del tracto respiratorio superior: hisopado nasofaríngeo y/u orofaríngeo.

   Variables primarias

   Edad Rotura prematura de membranas (PRM) Raza Prematuro PRM Peso al inicio del embarazo Ingreso en UCIN IMC: Índice de masa corporal Días de ingreso en UCIN Gestación única o múltiple APGAR 5 FIV con ovodonación y FIV sin ovodonación pH arterial Comorbilidad médica Hemorragia posparto Grupo sanguíneo y Rh Placenta abrupta Mortalidad materna Preeclampsia grave Ingreso en UCI HELLP Mortalidad fetal intrauterina Embolia pulmonar Fecha de diagnóstico de COVID 19 Endometritis Parto < 37 semanas Mastitis Tipo de parto

   Síntomas de COVID-19 Síntomas leves (Síntomas informados al nacer) Tos Fiebre Disnea Nuevo trastorno del olfato o del gusto Fatiga/malestar general Alteración de la conciencia Dolor de cabeza Náuseas/vómitos Diarrea Neumonía leve-moderada Neumonía grave Shock séptico/mortalidad materna

   El resto de variables se definen en el anexo 5 Estadísticas Para el análisis estadístico se utilizará el software SAS v9.4. El conjunto de grupos de variables solicitadas y recogidas para cada paciente inscrito será el mismo. Se resumirán las características demográficas y clínicas de la población incluida. Para las variables continuas se utilizará media, desviación estándar, mínimo y máximo o mediana e intervalos intercuartílicos, según la distribución. Se reportará la frecuencia absoluta y relativa correspondiente para las variables discretas.

   Se realizará un análisis de la posible asociación tanto de las características de los pacientes como de los desenlaces recogidos con la infección por COVID-19 mediante el test Chi-cuadrado de Pearson o el test exacto de Fisher y el test U de Mann-Whitney (tras comprobar la ausencia de datos normales por la prueba de Kolmogorov-Smirnov). Ver apartado sobre Plan de Calidad de Datos y tamaño de muestra. La significación estadística se estableció con P <0,05. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software SAS 9.4.

   Subestudio 3. Estudio de cohortes sobre patología obstétrica. Objetivo/s El propósito de este estudio fue comprobar si las pacientes embarazadas con COVID-19 tienen más morbilidad obstétrica que las no infectadas.

   • Determinar las variables que se asocian con mayor morbilidad materna y neonatal.
   • Cuantificar el riesgo de resultados adversos del embarazo (p. ej., aborto espontáneo, muerte fetal, restricción del crecimiento) y resultados neonatales (p. ej., NICU, prematuridad, muerte, defectos de nacimiento).

   Diseño de un estudio de caso de cohorte longitudinal para cuantificar la morbimortalidad obstétrica y perinatal en todos los hospitales de España con un programa de cribado universal basado en PCR consecutivas.

   Contratación: 1 de marzo de 2020 al 1 de marzo de 2021. Sitios españoles recogidos en el Apéndice 1.

   Pacientes Los criterios de elegibilidad de casos incluyeron individuos con confirmación de laboratorio de infección por COVID-19, independientemente de los signos y síntomas clínicos o el resultado de otra prueba serológica. Prueba de PCR de ARN positiva de hisopos nasofaríngeos maternos.

   La selección del grupo control se recogerá en la misma base de datos, considerando pacientes con parto COVID-19 negativo diagnosticado por cribado PCR en el momento del parto o con menos de 3 días de antelación.

   El parto o partos que fueron atendidos en este sitio y que ocurrieron dentro del mismo día, antes y después del caso (máximo 3 por caso), se incluyen en el grupo control. Si se tratara de la última entrega del día, se podrán contratar las primeras del día siguiente. Si el caso fuera el primero de ese día, se podría contratar el último del día anterior.

   Los datos recabados serán introducidos en el momento de su incorporación al registro. Seguimiento del parto: los desenlaces incluyen eventos perinatales y neonatales, los cuales fueron recolectados en el momento del parto y los días inmediatamente posteriores. Estos eventos perinatales incluyeron edad gestacional, tipo de parto, presencia de preparto o ruptura prematura de membranas antes del parto, así como cualquier complicación médica (eventos tromboembólicos, ingreso a UCI, muerte materna) y complicaciones obstétricas (eventos hemorrágicos y trastornos hipertensivos), mientras que los eventos neonatales incluyeron el puntaje de Apgar a los 5 minutos, el pH de la arteria umbilical y posibles complicaciones como ingreso a la UCIN y muerte neonatal en el período de seguimiento o muerte fetal intrauterina. Las definiciones de patología obstétrica siguen los criterios internacionales del ACOG y RCOG (18-21).

   Seguimiento post parto: El seguimiento de la paciente lo realiza el investigador local vía telefónica y se consulta la historia clínica desde que la paciente es dada de alta hasta 6 semanas después con el fin de detectar complicaciones posparto tardías relacionadas con el COVID 19. En el caso del recién nacido, el seguimiento es de 14 días por parte del servicio de neonatología investigador vía telefónica y consulta de la historia clínica del paciente para detectar síntomas de COVID 19. Las complicaciones registradas en la madre durante este período (mastitis, endometritis, embolismo pulmonar) así como la muerte neonatal o el reingreso del recién nacido por COVID se consideraron desenlaces de interés y se analizaron junto con los descritos anteriormente.

   Variables primarias Características maternas

   Edad materna (años: media/rango) Rango de edad 18-24 25-34 34-49 Etnia Blanca Europea Latinoamericana Negra no hispana Asiática no hispana Árabe Nulípara Tabaquismo Admisión a la UCI Fecha de diagnóstico de COVID 19 Parto <37 semanas

   Comorbilidades maternas Obesidad (IMC > 30 kg/m2)

   Comorbilidades cardiovasculares Enfermedad cardíaca crónica HTA antes del embarazo Comorbilidades pulmonares Enfermedad pulmonar crónica (no asma) Asma Comorbilidades hematológicas Enfermedad crónica de la sangre Trombofilia Síndrome antifosfolípido

   Síntomas de COVID-19 Síntomas leves (Síntomas informados al nacer) Tos Fiebre Disnea Nuevo trastorno del olfato o del gusto Fatiga/malestar general Alteración de la conciencia Dolor de cabeza Náuseas/vómitos Diarrea Neumonía leve-moderada Neumonía grave Shock séptico/mortalidad materna

   Tipo de parto Rotura prematura de membranas Prematuro PRM Ingreso en la UCIN Días de ingreso en la UCIN Hemorragia posparto Desprendimiento prematuro de placenta Preeclampsia grave HELLP Embolia pulmonar

   El resto de las variables se describen en el anexo 5 Estadísticas Para el análisis descriptivo, las variables categóricas se expresaron como frecuencias absolutas y relativas; mientras que los cuantitativos se expresaron como media y rango (valores mínimo-máximo). El análisis de la posible asociación tanto de las características de los pacientes como de los desenlaces recogidos con la infección por COVID-19 se realiza mediante el test Chi-cuadrado de Pearson o el test exacto de Fisher y el test U de Mann-Whitney (tras comprobar la ausencia de normalidad de los datos usando la prueba de Kolmogorov-Smirnov). Ver apartados del Plan de Calidad de Datos y tamaño de muestra. La significación estadística se estableció con P <0,05. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software SAS 9.4.

   Para cada variable de respuesta (resultado) se ha llevado a cabo un modelo de regresión logística múltiple, refinado con el método stepwise condicional hacia atrás.

   Las variables de respuesta son las descritas en el apartado anterior. El subconjunto de variables explicativas es diferente para cada modelo y se especifica en el texto.

   Solo interesará la Odds Ratio (OR), su IC del 95% y la significancia del factor "COVID". La información sobre el resto de variables explicativas es irrelevante ya que solo actúan como variables de ajuste.

   Subestudio 4. Estudio epidemiológico de prevalencia Objetivo/s Determinar la prevalencia de infección por SARS_COV2 en gestantes españolas Diseño Estudio transversal. Se utilizó el software nQuery Advisor versión 7.0 para calcular el tamaño de la muestra, en función de los datos disponibles. Como no tenemos datos de prevalencia de COVID-19, fijamos un porcentaje esperado del 50% (situación que maximiza el tamaño de la muestra) de mujeres asintomáticas durante el parto. Determinamos el tamaño de la muestra para un estudio de prevalencia de parto de COVID-19 con una prevalencia esperada del 50 %, un nivel de confianza del 95 % y una precisión del 5 %, lo que resultó en un tamaño de muestra de 1056 mujeres embarazadas.

   La selección de las gestantes de la muestra seguirá la distribución de la tasa de parto por comunidades y hospitales en España según los datos del INE de 2018 (Anexo 3) (15). Posteriormente, se realizará un procedimiento de selección aleatoria simple en cada sitio, creando una lista numérica de las mujeres a incluir en la muestra (Anexo 1). A las embarazadas se les asignará un número correlativo del uno en adelante de acuerdo a su fecha de parto. Posteriormente, se elegirán las gestantes que formarán parte de la muestra cuando el número que las identifique se encuentre dentro de la tabla previamente creada mediante el procedimiento aleatorio.

   Contratación: 1 de marzo de 2020 al 1 de marzo de 2021. Sitios españoles recogidos en el Anexo 1 Pacientes Parto de gestantes en maternidades españolas con prueba diagnóstica de COVID-19.

   Criterios de inclusión:

   • Gestaciones únicas o múltiples de 24 semanas o más sin una prueba de laboratorio positiva para COVID-19 antes del parto.
   • Parto en una maternidad pública o privada en España con prueba de diagnóstico de COVID-19 mediante Kits PCR en las 72 horas previas al parto o 24 horas después del parto.
   • No es criterio de exclusión la presencia de comorbilidad (asma, diabetes mellitus, hipertensión-preeclampsia, trastorno endocrino, patología dermatológica u otras patologías obstétricas o médico-quirúrgicas).
   • Aceptación por parte de la gestante de participar en el estudio mediante consentimiento informado para estudio grupal.

   El resultado de la prueba de PCR en una muestra de hisopado nasofaríngeo y/u orofaríngeo se consideró sinónimo de exposición/no exposición, definiéndose como caso toda gestante con resultado positivo, independientemente de los síntomas. Aquellos casos con presentación clínica de COVID-19 se clasificaron según la división para adultos de la OMS en: síntomas leves, neumonía leve-moderada, neumonía grave y shock séptico (16).

   Las muestras recomendadas para el diagnóstico son muestras del tracto respiratorio superior: hisopado nasofaríngeo y/u orofaríngeo.

   Se considera que un paciente sano tiene una PCR negativa en ausencia de síntomas. No se pueden incluir pacientes con serología IgM o IgG positiva. La ausencia de serología no impide clasificar al paciente como sano si la PCR es negativa.

   Variables primarias

   Edad Parto < 37 semanas Raza Tipo de parto Peso al inicio del embarazo Rotura prematura de membranas Índice de Masa Corporal (IMC) Pretérmino PRM Tipo de sangre Ingreso en la UCIN Días de ingreso único o múltiple en la UCIN FIV Hemorragia posparto Obesidad IMC > 30 Desprendimiento prematuro de placenta Comorbilidades vasculares Preeclampsia severa Pulmonar comorbilidad HELLP Mortalidad materna Embolismo pulmonar Ingreso en UCI COVID 19 fecha de diagnóstico

   El resto de variables se describen en el anexo 5 Estadísticas Para el análisis estadístico se utilizará el software SAS v9.4. El conjunto de grupos de variables solicitadas y recogidas para cada paciente inscrito será el mismo. Se resumirán las características demográficas y clínicas de la población incluida. Para las variables continuas se utilizará media, desviación estándar, mínimo y máximo o mediana e intervalos intercuartílicos, según la distribución. Se reportará la frecuencia absoluta y relativa correspondiente para las variables discretas.

   La posible asociación tanto de las características de los pacientes como de los desenlaces recogidos con la infección por COVID-19 mediante la prueba Chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher y la prueba U de Mann-Whitney (tras comprobar la ausencia de normalidad mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov prueba). Se consideraron asociaciones estadísticamente significativas cuando el valor de p fue inferior a 0,05. Para aquellas variables categóricas en las que se identificaron diferencias estadísticamente significativas, se estimaron las correspondientes Odds Ratio (OR) e Intervalos de Confianza al 95% (IC 95%) mediante modelos de regresión logística univariados.

   Se realizarán regresiones logísticas, tanto univariantes como multivariantes, determinando el odd ratio y su intervalo de confianza al 95%.

   Gestión y notificación de reacciones adversas Al tratarse de un estudio epidemiológico sin fármaco en estudio, se seguirá lo dispuesto en Farmacovigilancia en la Orden Ministerial SAS/3470/2009 y el Real Decreto 577/2013 en relación con la notificación de reacciones adversas a medicamentos aprobados. Los investigadores que tengan conocimiento de posibles reacciones adversas durante el estudio deberán comunicarlas a la mayor brevedad al Centro Autónomo de Farmacovigilancia correspondiente a su área asistencial, a través de cualquiera de los canales que la institución pone a su disposición (a través del sistema de tarjeta amarilla o vía online a través de el sitio web del SINAEM). También se recomienda que el investigador (o el médico responsable) notifique todas las reacciones adversas al titular de la autorización de comercialización de los medicamentos implicados. Adicionalmente, se deben informar las condiciones de uso fuera de la autorización de comercialización del medicamento (por ejemplo: uso fuera de etiqueta, sobredosis, mal uso, abuso y errores de medicación) o exposición ocupacional, así como casos de sospecha de interacciones medicamentosas, embarazo, exposición durante lactancia materna y falta de eficacia.

   Aspectos éticos Este estudio se realizará en condiciones de respeto a los derechos fundamentales de la persona ya los principios éticos que afectan a la investigación biomédica con seres humanos, siguiendo las recomendaciones internacionales contenidas en la Declaración de Helsinki, y sus posteriores revisiones. Asimismo, se seguirán las recomendaciones nacionales de acuerdo con la Ley de Investigación Biomédica 14/2007.

   Durante la realización de este estudio, los investigadores se apegarán estrictamente a las disposiciones de este protocolo, completando en su totalidad el Formulario de Informe de Caso.

   Consentimiento informado De acuerdo con los criterios de la buena práctica clínica, los sujetos serán debidamente informados de todos aquellos detalles relativos a su participación en el estudio y darán libremente su consentimiento por escrito u oralmente, dejando constancia de ello en su historia clínica.

   Preferentemente se solicitará el consentimiento escrito u oral para casos y controles elegidos aleatoriamente entre gestantes que hayan dado a luz en cada centro y que tengan COVID-19. El paciente podrá firmar el consentimiento electrónicamente (Ver anexo 7).

   Medidas de seguridad y confidencialidad Protección de sujetos humanos: Las mujeres embarazadas y los recién nacidos participan en el registro como se mencionó anteriormente. No se recogen muestras biológicas para análisis específicos en este estudio.

   Las pruebas de laboratorio recogidas en el registro serán las que se realicen en cada sitio según su protocolo. No se realizarán pruebas de laboratorio adicionales para este estudio y no hay manejo de pruebas biológicas. Los datos recopilados a través del registro nacional de SARS-CoV-2 en el embarazo no contienen información de identificación personal.

   Los datos de los sujetos incluidos en el mismo serán tratados de conformidad con la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales.

   Uso de los datos contenidos en el registro

   La utilización de los datos contenidos en este registro dentro de cualquier proyecto de investigación científica requerirá previamente:

   • Aprobación por el Comité Ético de Investigación Clínica (CREC) local del centro de estudio.
   • Aprobación por el Comité Científico, órgano que se constituirá para dar salida científica a la base de datos.
   • Firma del contrato de ley de protección de datos. Se establecerá una política de citas para el registro, así como para el orden de autoría de los diferentes sitios que aportan pacientes a cada proyecto de investigación.