可乐定治疗儿童止血带相关疼痛 (CLOTCH)

小儿上肢和下肢手术通常需要精细的组织处理。 防止血液流向肢体允许以更高的准确性、安全性和速度执行外科手术。 外科止血带是一种用于控制四肢静脉和动脉循环的压迫装置，使外科医生能够在不流血的手术区工作。

与止血带相关的并发症包括手术期间和之后的剧烈疼痛。

在婴儿和儿童中，外科手术在全身麻醉 (GA) 下进行，包括标准镇痛药和麻醉维持药物。 如果使用充气止血带，通常需要补充阿片类镇痛药以减轻术后疼痛。 该临床观察结果与先前报道的数据一致。 众所周知，在成年患者中，需要使用止血带的肢体外科手术非常痛苦。 因此，婴儿和儿童在康复部门的逗留时间很长。 可能会延迟动员和转诊到对儿童更友好的环境。

为了改善儿科患者的术后镇痛，已经尝试了许多干预措施和不同的药物。 在这些可乐定中，主要是 α-2 肾上腺素能受体激动剂。 可乐定刺激脑干中的 α-2 肾上腺素能受体，从而激活抑制性神经元，导致中枢神经系统的交感神经流出减少。

在几项研究中，可乐定在麻醉前口服或直肠给药已显示可减少阿片类药物的使用并减轻疼痛程度。 此外，可乐定减少术后激越的发生。 作为中枢或外周神经阻滞的辅助药物，可乐定可有效延长镇痛时间。 可乐定的功效也在儿童 ADHD 患者图雷特氏综合症和口吃的临床研究中进行了调查。 可乐定在这些情况下的疗效尚未得到证实。

可乐定是一种没有味道和气味的液体，完全不透明。 尽管已在儿科人群中广泛研究了可乐定，但研究的主要结果是出现谵妄。 在现有文献中，给药方式有静脉内、直肠、硬膜外或口服给药。 静脉单次推注剂量范围为 1.5 - 4 mcg/kg。 最近的一项研究包括近 400 名患者，并给予 3mcg/kg 体重，但没有发生任何严重事件。 基于这些结果，研究人员选择在我们当前的研究中将 3mcg/kg 体重作为单次推注给药。

所有结果都是客观测量（mg/kg 体重、耐力）或经过验证的评估量表（FLACC/VAS 评分、PAED 量表）。

吗啡广泛用于术后镇痛，其中静脉给药最为有效。 然而，已知吗啡有几种副作用（镇静时间延长、恶心和呕吐、拒绝口服和伴随脱水），并且对某些患有严重呼吸抑制的儿童可能是危险的。 因此，减少总剂量至关重要，尤其是在转诊至儿科病房后，监测手段减少为间歇性观察，生命参数（脉搏氧饱和度、心率和血压的氧饱和度）评估只能偶尔进行。

疼痛和使用 FLACC 或 VAS 量表评估疼痛也是如此。

由于我们运营设施的高周转率，恢复时间应保持在最短的时间内。 因此应避免任何不必要的恢复时间延长。

主要和次要结果的评估是儿科病房麻醉、恢复和恢复后治疗的标准护理和记录的一部分。 因此，此信息很容易获得，但将在源数据表中注册。 个体参与者完成研究后，儿科病房从 TREC-END 到 T24 的吗啡总给药量将由研究调查人员登记。

在进行任何类型的预定手术之前，患者会在整形外科的门诊诊所就诊。 如果患者未满 15 岁并计划使用外科止血带进行肢体手术，则外科医生将分发父母信息材料。 此外，他/她将询问父母是否愿意在手术日期前 1-3 天接受电话。 如果家长同意，研究调查人员将联系家长并告知他们有关该研究的信息。

如果家长同意参与研究，将在手术当天由一名研究调查员出示书面同意书，供家长在麻醉诱导前签字。 在获得参与研究的书面同意之前，不得访问电子病历。

在欧登塞大学医院的电子患者数据工具中填写的每份病历表中都可以轻松获得所有纳入和排除标准。 由于纳入标准包括“预定程序”，处于生育年龄的女性研究参与者因此不会怀孕，因为怀孕是伴随 GA 的择期/非紧急手术的禁忌症。

手术当天，儿童将根据部门标准进行准备。 这包括麻醉诱导前禁食 6 小时进食和禁食水饮料 1 小时，以及由主管麻醉师酌情使用镇静剂进行术前给药。 为了减少入院前的焦虑，将允许和鼓励父母在场。 选择诱导技术（面罩或静脉内），选择气道管理装置（口腔导管（portex，Smiths Medical International Ltd. Bound, Kent, CT21 6JL, UK) 或 Ruesch (Teleflex Medical, Westmeath, Ireland)) 或喉罩 (AmbuR AuraStraightTM, Ambu A/S, Ballerup, Denmark) 和麻醉维持方式根据麻醉师的偏好。 诱导后，孩子们将接受一剂静脉注射。 线（BD VenflonTM Pro，Becton Dickinson Infusion Therapy AB，Helsingborg，Sweden）和芬太尼推注（Fentanyl B.Braun；B.Braun Melsungen AG，Melsungen，Tyskland）3mcg/kg。 维持液（林格醋酸盐，Fresenius Kabi AB，瑞典乌普萨拉）将在第一个小时以 10ml/kg 的速度输注，然后减少到 5ml/kg/h。 监测将包括心电图 (ecg)、无创血压 (NIBP)、脉搏血氧饱和度、食管温度（IntelliVue MP70；ViCare Medical，Birkerød，丹麦）。 儿童将通过压力控制通气（Siesta I TS，DAMECA，丹麦）进行机械通气，目的是将呼气末二氧化碳 (CO2) 控制在 4.5-5.5kPa。 吸入氧气流量 FiO2 将设置为 45%。 麻醉深度将根据需要进行临床观察和调整。 所有儿童都将接受静脉注射扑热息痛。 （诱导后 Para15mg/kg。 由于它不是部门标准，因此儿童不会接受昂丹司琼或类固醇来预防术后恶心呕吐 (PONV)。

止血带将被定位，并根据外科医生的选择施加充气压力。 在止血带吹入时，儿童将接受静脉推注的 Catapressan（CatapresR Ampoules 150 微克 1 毫升，注射液，Boehringer Ingelheim Ltd.，伯克希尔，英国）（3 微克/千克）或等量的静脉注射生理盐水（ Natriumklorid B.Braun 9mg/ml, B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Tyskland)。 芬太尼将由麻醉师根据临床判断按需补充。

手术后，患儿将清醒拔管并转移至恢复期。 在康复过程中，将根据部门标准对儿童进行观察和监测，包括使用 FLACC 评分（<6 岁）和 VAS 评分（>6 岁）进行脉搏氧饱和度测量和疼痛评估。 恶心和呕吐的存在将按照部门标准进行登记和治疗。 在符合标准的情况下，儿童将被转移到儿科病房。 在术后第 1 天，将总结转移至恢复后 24 小时的阿片类药物总消耗量。

围麻醉期数据收集：每 5 分钟记录一次重要参数（脉搏、以毫米汞柱为单位的平均动脉压、氧饱和度）。 异丙酚（静脉内维持）或呼气末七氟醚/地氟醚在切开时记录的总量（mg/kg）-止血带充气和放气时间。 止血带压力水平和充气总时间（总止血带时间）将以分钟为单位记录。 将记录芬太尼 (mcg/kg) 和输注液体 (ml/kg) 的总量。 将记录不良事件（根据欧洲儿科生命支持 (EPLS) 年龄参考值，饱和度下降 <90%、心动过缓和低血压）。

恢复：FLACC/VAS 分数将在到达和出院时记录。 如果在恢复期间存在疼痛，将在干预前后记录分数。 镇痛药的总量将被登记。 将记录 PONV 的发生以及采取的干预措施。 将记录紧急精神错乱的发生。 将记录出院时间（以分钟为单位）。

在符合标准的情况下，儿童将被转移到儿科病房。 在术后第 1 天，将总结转移至恢复后 24 小时的阿片类药物总消耗量。

研究人员为 CLOTCH 研究选择了平行组设计。 根据 ICH-GCP 关于临床试验统计原则的建议 (E9)，主要分析将针对分层变量（即 麻醉维持方式（TIVA 或吸入）、止血带时间和止血带压力水平，年龄组 <1 岁、1-6 岁、>6 岁）。 研究人员将评估所有结果并将其报告为“意向治疗”分析，包括所有随机分配的儿童，这些儿童符合纳入标准，但不符合排除标准且长期同意参与。 如果缺失数据的总体水平低于 5%，将进行完整的案例分析。 但是，如果超过 5% 的缺失数据限制并且如果 Littles 检验具有统计显着性，则将使用多重插补并将其视为试验的主要结果，以减少完整案例分析的偏差。 Little 检验检验零假设，即缺失数据是完全随机缺失 (MCAR)。 小于 0.05 的 p 值通常被解释为缺失数据不是 MCAR（即随机缺失或不可忽略）。 调查人员将提出“最坏情况”和“最好情况”的情况。 p < 0.05 将被认为具有统计学意义。 对于每组，将分析所有儿童的主要结果。 对于每个主要和次要结果，将提供结果和估计的效果大小以及 95% 的置信区间。 研究人员将排除严重违反方案的患者，这些患者被定义为未能接受总药物剂量。 调查人员将在公布分配代码之前进行统计分析。

该试验为未成年人研究参与者所代表的人群带来好处。 这些包括

• 肢体手术使用外科止血带后疼痛治疗的改进策略
• 由于疼痛程度降低，术后焦虑和不适减少
• 术后加速活动 - 预防与固定相关的并发症（肺部感染、便秘）的主要因素
• 减少口服摄入时间，这对所有年龄组都极为重要，但对婴儿来说至关重要，因为婴儿的新陈代谢速度快，因此由于无氧能量产生而面临并发症的高风险。