Klonidin för Tourniquet-relaterad smärta hos barn (CLOTCH)

Pediatrisk operation av övre och nedre extremiteter kräver ofta finvävnadshantering. Förebyggandet av blodflödet till en extremitet gör att kirurgiska ingrepp kan utföras med förbättrad noggrannhet, säkerhet och snabbhet. Kirurgiska tourniquets, komprimeringsanordningar som används för att kontrollera venös och arteriell cirkulation till en extremitet, gör det möjligt för kirurgerna att arbeta i ett blodlöst operationsområde.

Tourniquet-relaterade komplikationer omfattar svår smärta under och efter proceduren.

Hos spädbarn och barn utförs kirurgiska ingrepp under allmän anestesi (GA), innefattande vanliga analgetika och anestesiunderhållsläkemedel. Om en uppblåsbar turniquet används krävs ofta kompletterande opioidanalgetika för att lindra postoperativ smärta. Denna kliniska observation är i enlighet med tidigare rapporterade data. Hos vuxna patienter är kirurgiska extremitetsprocedurer som kräver tourniquet välkända för att vara smärtsamma. Som en följd av detta utsätts spädbarn och barn för långvariga vistelser på återhämtningsavdelningen. Mobilisering och hänvisning till en mer barnvänlig miljö kan bli försenad.

Många interventioner och olika mediciner har prövats för att förbättra postoperativ analgesi hos pediatriska patienter. Bland dessa Clonidine, främst en alfa-2-adrenoceptoragonist. Klonidin stimulerar alfa-2-adrenoceptorer i hjärnstammen, vilket aktiverar hämmande neuroner, vilket resulterar i minskat sympatiskt utflöde från CNS.

I flera studier har klonidin som administrerats oralt eller rektalt före anestesi visat sig minska opioidanvändningen och minska smärtnivån. Dessutom minskar klonidin förekomsten av postoperativ agitation. Som ett adjuvans till centrala eller perifera nervblockader förlänger klonidin effektivt analgesin. Effekten av klonidin har också undersökts i kliniska studier med pediatriska ADHD-patienter Tourettes syndrom och stamning. Effekten av Clonidin under dessa tillstånd har inte visats.

Clonidin är en smak- och lukt mindre flytande, helt ogenomskinlig. Även om klonidin har studerats i stor omfattning i den pediatriska populationen, har det huvudsakliga resultatet av undersökningar varit uppkomst av delirium. I befintlig litteratur varierar administreringssätten från intravenös, rektal, epidural eller oral dosering. Intravenösa enkelbolusdoser sträcker sig från 1,5 - 4 mikrogram/kg. En nyligen genomförd studie inkluderade nästan 400 patienter och administrerade 3 mikrogram/kg kroppsvikt utan att några allvarliga händelser inträffade. Baserat på dessa resultat valde utredarna att administrera 3 mikrogram/kg kroppsvikt som en enda bolus i vår nuvarande studie.

Alla resultat är objektiva mått (mg/kg kroppsvikt, tidsuthållighet) eller validerade utvärderingsskalor (FLACC/VAS-poäng, PAED-skala).

Morfin används i stor utsträckning för postoperativ smärtlindring, den intravenösa administreringen är den mest potenta. Det är dock känt att morfin har flera biverkningar (långvarig sedering, illamående och kräkningar, vägran att inta oralt och samtidig uttorkning) och kan vara farligt för vissa barn som upplever allvarlig andningsdepression. Därför är en minskning av totaldosen avgörande, särskilt efter remiss till barnavdelningen, där övervakningsmöjligheterna reduceras till intermittent observation och bedömning av vitala parametrar (syremättnad med pulsoximetri, hjärtfrekvens och blodtryck) är endast möjligt sporadiskt.

Detsamma gäller för smärta och bedömning av smärta med antingen FLACC- eller VAS-skalor.

Tiden för återhämtning bör hållas på ett minimum av varaktighet på grund av hög omsättning i våra verksamhetsanläggningar. All onödig förlängning av återhämtningstiden bör därför undvikas.

Bedömning av både primära och sekundära utfall är en del av standardvård och dokumentation av anestesikonduktans, återhämtning och behandling efter återhämtning på barnavdelningen. Därför är denna information lättillgänglig men kommer att registreras i källdatablad. Efter att den individuella deltagaren har slutfört studien kommer den totala mängden morfin som administreras på pediatriska avdelningen från TREC-END till T24 att registreras av studiens utredare.

Inför någon form av schemalagd operation ses patienter på poliklinikens mottagningar vid Ortopedkirurgiska avdelningen. Om patienten är yngre än 15 år och planeras för extremitetsoperation med användning av kirurgisk tourniquet kommer kirurgen att dela ut föräldrainformationsmaterial. Vidare kommer han/hon att fråga om föräldrar kommer att acceptera att ta emot ett telefonsamtal 1-3 dagar före operationsdatumet. Om föräldrarna godkänner, kommer studieutredarna att kontakta föräldrarna och informera dem om studien.

Om föräldrarna samtycker till att delta i studien kommer ett skriftligt samtyckesformulär att presenteras på operationsdagen av en av studiens utredare för att föräldrarna ska skriva under innan anestesi inleds. Elektroniska patientjournaler kommer inte att nås innan skriftligt medgivande till studiedeltagande har beviljats.

Alla inklusions- och exkluderingskriterier är lättillgängliga i varje anamnesformulär som fylls i i det elektroniska patientdatainstrumentet på Odense Universitetssjukhus. Eftersom inklusionskriterier omfattar "schemalagda procedurer", kommer kvinnliga studiedeltagare i fertila åldrar därför inte att vara gravida, eftersom graviditet är en kontraindikation mot elektiv/icke-brådskande operation med samtidig GA.

På operationsdagen kommer barn att förberedas enligt avdelningsstandard. Detta inkluderar fasta för måltider 6 timmar och för vattenhaltiga drycker 1 timme före anestesiinduktion och premedicinering med lugnande medel enligt ansvarig narkosläkare. För att minska ångest före induktion kommer föräldrarnas närvaro tillåtas och uppmuntras. Val av induktionsteknik (mask eller intravenös), val av luftvägshanteringsanordning (oral tub (portex (Smiths Medical International Ltd. Bound, Kent, CT21 6JL, UK) eller Ruesch (Teleflex Medical, Westmeath, Irland)) eller larynxmask (AmbuR AuraStraightTM, Ambu A/S, Ballerup, Danmark) och metoder för underhåll av anestesi är enligt narkosläkares preferenser. Efter inskolning får barn en i.v. linje (BD VenflonTM Pro, Becton Dickinson Infusion Therapy AB, Helsingborg, Sverige) och en bolus fentanyl (Fentanyl B.Braun; B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Tyskland) 3mcg/kg. Underhållsvätska (Ringer's Acetate, Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sverige) kommer att infunderas med en hastighet av 10 ml/kg den första timmen och sedan reduceras till 5 ml/kg/h. Övervakningen kommer att omfatta elektrokardiogram (EKG), icke-invasivt blodtryck (NIBP), pulsoximetri, esohageal temperatur (IntelliVue MP70; ViCare Medical, Birkerød, Danmark). Barn kommer att ventileras mekaniskt med tryckstyrd ventilation (Siesta I TS, DAMECA, Danmark) som syftar till att sluta tidvattens koldioxid (CO2) på 4,5-5,5 kPa. Flödet av inandningssyre FiO2 kommer att ställas in på 45 %. Anestesidjupet kommer att observeras kliniskt och justeras vid behov. Alla barn kommer att få paracetamol i.v. (Para15mg/kg efter induktion. Eftersom det inte är avdelningsstandard kommer barn inte att få ondansetron eller steroid för profylax av postoperativt illamående och kräkningar (PONV).

Tourniquet kommer att placeras och uppblåsningstrycket appliceras enligt kirurgens val. Vid tidpunkten för insufflation av tourniquet kommer barn att få antingen en intravenös bolus av Catapressan (CatapresR ampuller 150 mikrogram i 1 ml, lösning för injektion, Boehringer Ingelheim Ltd., Berkshire, Storbritannien) (3 mcg/kg) eller en lika stor mängd IV saltlösning ( Natriumklorid B. Braun 9 mg/ml, B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Tyskland). Fentanyl kommer att kompletteras av narkosläkaren vid behov enligt klinisk bedömning.

Efter operationen kommer barn att vara vakna extuberade och överföras till återhämtning. Under tillfrisknandet kommer barn att observeras och övervakas enligt avdelningsstandard som omfattar pulsoximetri och smärtbedömning med hjälp av FLACC-poäng (<6 år) och VAS-poäng (>6 år). Förekomst av illamående och kräkningar kommer att registreras och behandlas enligt avdelningens standard. Barn kommer att överföras till pediatriska avdelningen när så är lämpligt, det är i enlighet med standarder. Den 1:a postoperativa dagen kommer den totala konsumtionen av opioider 24 timmar efter övergången till återhämtning att summeras.

Insamling av perianestetisk data: vitala parametrar (puls, medelartärtryck i mmHg, syremättnad) kommer att registreras var 5:e minut. Totala mängder i mg/kg av Propofol (intravenöst underhåll) eller end-tidal sevofluran/desfluran registrerade vid tidpunkten för incisionen - tidpunkten för uppblåsning och desufflering av tourniquet. Nivå på turneringstryck och total tid för insufflation (total turneringstid) kommer att registreras i minuter. Totala mängder fentanyl (mcg/kg) och infunderad vätska (ml/kg) kommer att registreras. Biverkningar (desaturation <90 %, bradykardi och hypotoni enligt European Pediatric Life Support (EPLS) referensvärden för ålder) kommer att registreras.

Återhämtning: FLACC/VAS-poäng kommer att registreras vid ankomst och utskrivning. Om smärta förekommer under återhämtningen kommer poängen att registreras före och efter intervention. Den totala mängden analgetika kommer att registreras. Förekomst av PONV kommer att registreras såväl som ingripanden mot. Förekomst av akut delirium kommer att registreras. Tid till urladdning kommer att registreras (i minuter).

Barn kommer att överföras till pediatriska avdelningen när så är lämpligt, det är i enlighet med standarder. Den 1:a postoperativa dagen kommer den totala konsumtionen av opioider 24 timmar efter övergången till återhämtning att summeras.

Utredarna valde parallellgruppsdesignen för CLOTCH-studien. I enlighet med ICH-GCPs rekommendationer om statistiska principer för kliniska prövningar (E9), kommer de primära analyserna att vara skillnader i primära och sekundära utfall justerade för stratifieringsvariabler (dvs. medel för underhåll av anestesi (TIVA eller inhalations), turneringstid och turneringstrycknivå, åldersgrupper <1 år, 1-6 år, >6 år). Utredarna kommer att bedöma och rapportera alla resultat som "intention-to-treat"-analys, inklusive alla randomiserade barn som uppfyller inklusionskriterierna och inte uppfyller uteslutningskriterierna med ett stående samtycke att delta. En fullständig fallanalys kommer att utföras om den totala nivån av saknade data är mindre än 5 %. Men om gränsen på 5 % saknad data överskrids och om Littles test är statistiskt signifikant, kommer multipel imputation att användas och betraktas som det primära resultatet av försöket för att minska bias från fullständig fallanalys. Littles test testar nollhypotesen att den saknade datan saknas helt slumpmässigt (MCAR). Ett p-värde på mindre än 0,05 tolkas vanligtvis som att den saknade datan inte är MCAR (dvs. saknas slumpvis eller inte kan ignoreras). Utredarna kommer att presentera "värsta tänkbara" och "bästa tänkbara" scenarier. p < 0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikant. För varje grupp kommer alla barn att analyseras för det primära resultatet. För varje primärt och sekundärt utfall kommer resultaten och uppskattade effektstorlekar med 95 % konfidensintervall att tillhandahållas. Utredarna kommer att utesluta patienter med allvarliga protokollöverträdelser definierade som misslyckande att få den totala läkemedelsdosen. Utredarna kommer att utföra statistiska analyser innan de avslöjar tilldelningskoden.

Försöket erbjuder fördelar för befolkningen, vilket den mindre studiedeltagaren representerar. Dessa omfattar

• Förbättrade strategier för behandling av smärta efter användning av kirurgiska tourniquets för extremitetskirurgi
• Minskad ångest och obehag postoperativt på grund av minskade smärtnivåer
• Accelererad mobilisering postoperativt - en viktig faktor för att förhindra immobilitetsrelaterade komplikationer (lunginfektioner, obstipation)
• Minskad tid till oralt intag, vilket är oerhört viktigt i alla åldersgrupper, men avgörande för spädbarn, som har en hög ämnesomsättning och därmed löper stor risk för komplikationer på grund av anaerob energiproduktion.