Klonidyna na ból związany z opaską uciskową u dzieci (CLOTCH)

Pediatryczna chirurgia kończyn górnych i dolnych często wymaga delikatnej obróbki tkanek. Zapobieganie przepływowi krwi do kończyny umożliwia wykonywanie zabiegów chirurgicznych z większą dokładnością, bezpieczeństwem i szybkością. Stazy chirurgiczne, urządzenia uciskowe służące do kontrolowania krążenia żylnego i tętniczego do kończyny, umożliwiają chirurgom pracę na bezkrwawym polu operacyjnym.

Powikłania związane z opaską uciskową obejmują silny ból w trakcie i po zabiegu.

U niemowląt i dzieci zabiegi chirurgiczne wykonywane są w znieczuleniu ogólnym (GA), przy użyciu standardowych leków przeciwbólowych i podtrzymujących znieczulenie. Jeśli używana jest nadmuchiwana opaska uciskowa, często wymagane jest dodatkowe opioidowe leki przeciwbólowe w celu złagodzenia bólu pooperacyjnego. Ta obserwacja kliniczna jest zgodna z wcześniej zgłoszonymi danymi. Powszechnie wiadomo, że u dorosłych pacjentów zabiegi chirurgiczne kończyn wymagające opasek uciskowych są bolesne. W konsekwencji niemowlęta i dzieci narażone są na przedłużone pobyty na oddziale wybudzeń. Mobilizacja i skierowanie do bardziej przyjaznego dziecku środowiska może być opóźnione.

Próbowano wielu interwencji i różnych leków w celu poprawy analgezji pooperacyjnej u pacjentów pediatrycznych. Wśród nich klonidyna, przede wszystkim agonista receptora alfa-2-adrenergicznego. Klonidyna stymuluje receptory adrenergiczne alfa-2 w pniu mózgu, aktywując w ten sposób neurony hamujące, co powoduje zmniejszenie współczulnego odpływu z OUN.

W kilku badaniach wykazano, że klonidyna podawana doustnie lub doodbytniczo przed znieczuleniem ogranicza stosowanie opioidów i zmniejsza poziom bólu. Dodatkowo klonidyna zmniejsza występowanie pobudzenia pooperacyjnego. Jako adiuwant blokad nerwów ośrodkowych lub obwodowych klonidyna skutecznie przedłuża działanie przeciwbólowe. Skuteczność klonidyny badano również w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z ADHD, zespołem Tourette'a i jąkaniem. Nie wykazano skuteczności klonidyny w tych stanach.

Klonidyna jest mniej płynna w smaku i zapachu, całkowicie nieprzejrzysta. Chociaż klonidyna była szeroko badana w populacji pediatrycznej, głównym wynikiem badań było majaczenie wschodowe. W istniejącej literaturze sposoby podawania różnią się od podawania dożylnego, doodbytniczego, zewnątrzoponowego lub doustnego. Dawki dożylne w pojedynczych bolusach mieszczą się w zakresie od 1,5 do 4 mcg/kg. Jedno z niedawnych badań obejmowało prawie 400 pacjentów i podawano im dawkę 3 mcg/kg masy ciała bez wystąpienia jakichkolwiek poważnych zdarzeń. Na podstawie tych wyników badacze zdecydowali się podać 3mcg/kg masy ciała jako pojedynczy bolus w naszym obecnym badaniu.

Wszystkie wyniki są miarami obiektywnymi (mg/kg masy ciała, wytrzymałość czasowa) lub zatwierdzonymi skalami oceny (wynik FLACC/VAS, skala PAED).

Morfina jest szeroko stosowana do łagodzenia bólu pooperacyjnego, przy czym podawanie dożylne jest najsilniejsze. Wiadomo jednak, że morfina ma szereg skutków ubocznych (przedłużająca się sedacja, nudności i wymioty, odmowa przyjęcia doustnego i jednoczesne odwodnienie) i może być niebezpieczna dla niektórych dzieci, które doświadczają poważnej depresji oddechowej. Dlatego redukcja dawki całkowitej jest kluczowa, zwłaszcza po skierowaniu na oddział pediatryczny, gdzie środki monitorowania ograniczają się do okresowej obserwacji, a ocena parametrów życiowych (saturacja pulsoksymetrem, częstość akcji serca i ciśnienie krwi) jest możliwa tylko sporadycznie.

To samo dotyczy bólu i jego oceny za pomocą skali FLACC lub VAS.

Ze względu na dużą rotację w naszych obiektach operacyjnych czas odzyskiwania powinien być ograniczony do minimum. Należy zatem unikać niepotrzebnego przedłużania czasu powrotu do zdrowia.

Ocena zarówno pierwszorzędowych, jak i wtórnych wyników leczenia jest elementem standardowej opieki i dokumentowania przebiegu znieczulenia, wybudzania i leczenia powybuchowego na oddziale pediatrycznym. W związku z tym informacje te są łatwo dostępne, ale zostaną zarejestrowane w arkuszach danych źródłowych. Po ukończeniu badania przez pojedynczego uczestnika badacze rejestrują całkowitą ilość morfiny podanej na oddziale pediatrycznym od TREC-END do T24.

Przed jakimkolwiek zabiegiem planowym pacjenci przyjmowani są w poradniach Oddziału Chirurgii Ortopedycznej. Jeżeli pacjent ma mniej niż 15 lat i planowany jest zabieg chirurgiczny kończyny z użyciem stazy chirurgicznej, chirurg przekaże materiały informacyjne dla rodziców. Ponadto zapyta, czy rodzice wyrażą zgodę na telefon na 1-3 dni przed terminem operacji. Jeśli rodzice wyrażą na to zgodę, badacze skontaktują się z rodzicami i poinformują ich o badaniu.

Jeśli rodzice wyrażą zgodę na udział w badaniu, w dniu operacji jeden z badaczy przedstawi pisemny formularz zgody do podpisania przez rodziców przed wprowadzeniem do znieczulenia. Elektroniczna dokumentacja pacjenta nie zostanie udostępniona przed udzieleniem pisemnej zgody na udział w badaniu.

Wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia są łatwo dostępne w każdym formularzu wywiadu wypełnianym w elektronicznym narzędziu danych pacjenta w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense. Ponieważ kryteria włączenia obejmują „zaplanowane procedury”, uczestniczki badania w wieku rozrodczym nie będą zatem w ciąży, ponieważ ciąża jest przeciwwskazaniem do planowej/niepilnej operacji z towarzyszącym GA.

W dniu operacji dzieci będą przygotowane zgodnie ze standardami oddziału. Obejmuje to głodzenie posiłków 6 godzin i napojów wodnistych 1 godzinę przed indukcją znieczulenia oraz premedykację środkami uspokajającymi według uznania prowadzącego anestezjologa. Aby zmniejszyć lęk przed indukcją, obecność rodziców będzie dozwolona i zachęcana. Wybór techniki indukcji (maska ​​lub dożylna), wybór urządzenia do udrażniania dróg oddechowych (rurka ustna (portex (Smiths Medical International Ltd. Bound, Kent, CT21 6JL, UK) lub Ruesch (Teleflex Medical, Westmeath, Irlandia)) lub maska ​​krtaniowa (AmbuR AuraStraightTM, Ambu A/S, Ballerup, Dania) oraz sposób podtrzymania znieczulenia według preferencji anestezjologa. Po indukcji dzieci otrzymają jedną i.v. (BD VenflonTM Pro, Becton Dickinson Infusion Therapy AB, Helsingborg, Szwecja) i bolus fentanylu (Fentanyl B.Braun; B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Tyskland) 3 mcg/kg. Płyn podtrzymujący (Ringer's Acetate, Fresenius Kabi AB, Uppsala, Szwecja) będzie podawany z szybkością 10 ml/kg przez pierwszą godzinę, a następnie zmniejszony do 5 ml/kg/h. Monitorowanie będzie obejmować elektrokardiogram (EKG), nieinwazyjny pomiar ciśnienia krwi (NIBP), pulsoksymetrię, temperaturę przełyku (IntelliVue MP70; ViCare Medical, Birkerød, Dania). Dzieci będą wentylowane mechanicznie za pomocą wentylacji kontrolowanej ciśnieniowo (Siesta I TS, DAMECA, Dania) mającej na celu osiągnięcie końcowo-wydechowego stężenia dwutlenku węgla (CO2) na poziomie 4,5-5,5 kPa. Przepływ tlenu wdechowego FiO2 zostanie ustawiony na 45%. Głębokość znieczulenia będzie obserwowana klinicznie i dostosowywana w razie potrzeby. Wszystkie dzieci otrzymają paracetamol i.v. (Para15mg/kg po indukcji. Ponieważ nie jest to standardem oddziałowym, dzieci nie będą otrzymywać ondansetronu ani steroidu w profilaktyce pooperacyjnych nudności i wymiotów (PONV).

Opaska uciskowa zostanie umieszczona, a ciśnienie napompowane zostanie zastosowane zgodnie z wyborem chirurga. Podczas zakładania opaski uciskowej dzieci otrzymają dożylny bolus preparatu Catapressan (CatapresR ampułki 150 mikrogramów w 1 ml, roztwór do wstrzykiwań, Boehringer Ingelheim Ltd., Berkshire, Wielka Brytania) (3 mcg/kg) lub taką samą ilość roztworu soli dożylnej ( Natriumklorid B.Braun 9mg/ml, B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Niemcy). Fentanyl będzie uzupełniany przez anestezjologa w razie potrzeby, zgodnie z oceną kliniczną.

Po operacji dzieci zostaną obudzone ekstubowane i przeniesione do rekonwalescencji. W okresie rekonwalescencji dzieci będą obserwowane i monitorowane zgodnie ze standardem oddziału obejmującym pulsoksymetrię i ocenę bólu przy użyciu skali FLACC (<6 lat) i wyniku VAS (>6 lat). Obecność nudności i wymiotów będzie rejestrowana i leczona zgodnie ze standardami oddziału. Dzieci będą kierowane na oddział pediatryczny w miarę potrzeb, tj. zgodnie ze standardami. W 1. dobie po operacji zostanie zsumowane całkowite spożycie opioidów 24 godziny po przejściu do rekonwalescencji.

Gromadzenie danych okołoznieczuleniowych: parametry życiowe (tętno, średnie ciśnienie tętnicze w mmHg, wysycenie tlenem) będą rejestrowane co 5 minut. Całkowite ilości w mg/kg Propofolu (podtrzymujące dożylnie) lub końcowo-wydechowego sewofluranu/desfluranu zarejestrowane w momencie nacięcia – czas napełnienia opaski uciskowej i opróżnienia. Poziom ciśnienia opaski uciskowej i całkowity czas wdechu (całkowity czas opaski uciskowej) zostaną zapisane w minutach. Zostaną zarejestrowane całkowite ilości fentanylu (mcg/kg) i podanego płynu (ml/kg). Zdarzenia niepożądane (desaturacja <90%, bradykardia i niedociśnienie zgodnie z wartościami referencyjnymi European Pediatric Life Support (EPLS) dla wieku) zostaną zarejestrowane.

Rekonwalescencja: Wynik FLACC/VAS zostanie odnotowany w momencie przybycia i wypisu. Jeśli ból jest obecny podczas rekonwalescencji, wyniki zostaną zarejestrowane przed i po interwencji. Całkowita ilość środków przeciwbólowych zostanie zarejestrowana. Występowanie PONV będzie rejestrowane, a także podejmowane interwencje. Wystąpienie delirium awaryjnego zostanie zarejestrowane. Czas do rozładowania zostanie zarejestrowany (w minutach).

Dzieci będą kierowane na oddział pediatryczny w miarę potrzeb, tj. zgodnie ze standardami. W 1. dobie po operacji zostanie zsumowane całkowite spożycie opioidów 24 godziny po przejściu do rekonwalescencji.

Badacze wybrali projekt grup równoległych do badania CLOTCH. Zgodnie z zaleceniami ICH-GCP dotyczącymi zasad statystycznych dla badań klinicznych (E9), głównymi analizami będą różnice w wynikach pierwotnych i drugorzędowych skorygowane o zmienne stratyfikacyjne (tj. sposób podtrzymania znieczulenia (TIVA lub wziewny), czas zakładania stazy i poziom jej nacisku, grupy wiekowe <1 rok, 1-6 lat, >6 lat). Badacze ocenią i przedstawią wszystkie wyniki jako analizę „zamiaru leczenia”, w tym wszystkie randomizowane dzieci spełniające kryteria włączenia i niespełniające kryteriów wykluczenia ze stałą zgodą na udział. Pełna analiza przypadku zostanie przeprowadzona, jeżeli ogólny poziom braków danych będzie mniejszy niż 5%. Jeśli jednak przekroczy się limit 5% brakujących danych i jeśli test Littlesa jest statystycznie istotny, wielokrotne imputacje zostaną zastosowane i uznane za główny wynik badania w celu zmniejszenia błędu systematycznego wynikającego z pełnej analizy przypadku. Test Little'a sprawdza hipotezę zerową, że brakujące dane są całkowicie losowe (MCAR). Wartość p mniejsza niż 0,05 jest zwykle interpretowana jako oznaczająca, że ​​brakujące dane nie są MCAR (tj. są losowo brakujące lub nie można ich zignorować). Badacze przedstawią scenariusze „najgorszego przypadku” i „najlepszego przypadku”. p < 0,05 zostanie uznane za statystycznie istotne. W przypadku każdej grupy wszystkie dzieci zostaną przeanalizowane pod kątem głównego wyniku. Dla każdego pierwotnego i drugorzędowego wyniku zostaną podane wyniki i oszacowane wielkości efektu z 95% przedziałem ufności. Badacze wykluczą pacjentów z poważnymi naruszeniami protokołu zdefiniowanymi jako nieotrzymanie całkowitej dawki leku. Śledczy przeprowadzą analizy statystyczne przed ujawnieniem kodu przydziału.

Badanie oferuje korzyści dla populacji, którą reprezentuje nieletni uczestnik badania. Należą do nich

• Udoskonalone strategie leczenia bólu po zastosowaniu staz chirurgicznych w operacjach kończyn
• Zmniejszony niepokój i dyskomfort pooperacyjny z powodu zmniejszonego poziomu bólu
• Przyspieszona mobilizacja pooperacyjna - główny czynnik zapobiegania powikłaniom związanym z unieruchomieniem (infekcje płuc, zaparcia)
• Skrócony czas do przyjęcia pokarmu, co jest niezwykle ważne we wszystkich grupach wiekowych, ale kluczowe dla niemowląt, które mają wysoki metabolizm i dlatego są narażone na wysokie ryzyko powikłań związanych z beztlenową produkcją energii.