Clonidin for Tourniquet-relatert smerte hos barn (CLOTCH)

Pediatrisk over- og underekstremitetskirurgi krever ofte finvevshåndtering. Forebygging av blodstrøm til en lem gjør at kirurgiske prosedyrer kan utføres med forbedret nøyaktighet, sikkerhet og hastighet. Kirurgiske tourniquets, komprimeringsenheter som brukes til å kontrollere venøs og arteriell sirkulasjon til en ekstremitet, gjør at kirurgene kan arbeide i et blodløst operasjonsfelt.

Tourniquet-relaterte komplikasjoner omfatter sterke smerter under og etter prosedyren.

Hos spedbarn og barn utføres kirurgiske prosedyrer under generell anestesi (GA), som omfatter standard analgetika og vedlikeholdsmedisiner for anestesi. Hvis en oppblåsbar tourniquet brukes, er det ofte nødvendig med supplerende opioidanalgetika for å lindre postoperativ smerte. Denne kliniske observasjonen er i samsvar med tidligere rapporterte data. Hos voksne pasienter er kirurgiske ekstremitetsprosedyrer som krever tourniquet kjent for å være smertefulle. Som en konsekvens av dette blir spedbarn og barn utsatt for lengre opphold i restitusjonsavdelingen. Mobilisering og henvisning til et mer barnevennlig miljø kan bli forsinket.

Mange intervensjoner og ulike medisiner har blitt prøvd for å forbedre postoperativ smertestillende hos pediatriske pasienter. Blant disse Clonidine, primært en alfa-2-adrenoceptoragonist. Klonidin stimulerer alfa-2-adrenoceptorer i hjernestammen, og aktiverer dermed hemmende nevroner, noe som resulterer i redusert sympatisk utstrømning fra CNS.

I flere studier har klonidin administrert oralt eller rektalt før anestesi vist seg å redusere opioidbruk og redusere smertenivået. I tillegg reduserer klonidin forekomsten av postoperativ agitasjon. Som en adjuvans til sentrale eller perifere nerveblokker, forlenger klonidin effektivt analgesi. Effekten av klonidin har også blitt undersøkt i kliniske studier med pediatriske ADHD-pasienter Tourettes syndrom og stamming. Effekten av Clonidin under disse tilstandene er ikke påvist.

Clonidin er en smak- og lukt mindre flytende, helt ugjennomsiktig. Selv om klonidin har blitt mye studert i den pediatriske populasjonen, har hovedresultatet av undersøkelser vært delirium. I eksisterende litteratur varierer administreringsmåten fra intravenøs, rektal, epidural eller oral dosering. Intravenøse enkeltbolusdoser varierer fra 1,5 - 4 mcg/kg. En nylig studie inkluderte nesten 400 pasienter og administrerte 3mcg/kg kroppsvekt uten at det forekom noen alvorlige hendelser. Basert på disse resultatene valgte etterforskerne å administrere 3mcg/kg kroppsvekt som en enkelt bolus i vår nåværende studie.

Alle utfall er objektive mål (mg/kg kroppsvekt, tidsutholdenhet) eller validerte evalueringsskalaer (FLACC/VAS-score, PAED-skala).

Morfin er mye brukt for postoperativ smertelindring, den intravenøse administreringen er den mest potente. Imidlertid er morfin kjent for å ha flere bivirkninger (langvarig sedasjon, kvalme og oppkast, nektelse av oralt inntak og samtidig dehydrering) og kan være farlig for enkelte barn, som opplever alvorlig respirasjonsdepresjon. Derfor er en reduksjon i totaldosen avgjørende, spesielt etter henvisning til barneavdelingen, hvor overvåkingsmidler reduseres til intermitterende observasjon og vurdering av vitale parametere (oksygenmetning ved pulsoksymetri, hjertefrekvens og blodtrykk) er kun mulig sporadisk.

Det samme gjelder smerte og vurdering av smerte ved bruk av enten FLACC eller VAS skalaer.

Tidspunkt for utvinning bør holdes på et minimum av varighet på grunn av høy turn-over i våre driftsfasiliteter. Enhver unødvendig forlengelse av restitusjonstiden bør derfor unngås.

Vurdering av både primære og sekundære utfall er en del av standard pleie og dokumentasjon av anestesikonduktans, recovery og post-recovery behandling ved barneavdelingen. Derfor er denne informasjonen lett tilgjengelig, men vil bli registrert i kildedatablad. Etter at den individuelle deltakeren har fullført studien, vil den totale mengden morfin administrert på barneavdelingen fra TREC-END til T24 bli registrert av studieforskerne.

I forkant av enhver form for planlagt operasjon tilses pasientene ved poliklinikkene ved Ortopedisk kirurgisk avdeling. Dersom pasienten er under 15 år og planlegges for ekstremitetsoperasjon med bruk av kirurgisk tourniquet, vil kirurgen dele ut foreldreinformasjonsmateriell. Videre vil han/hun spørre om foreldre vil akseptere å motta en telefonsamtale 1-3 dager før operasjonsdatoen. Hvis foreldrene godkjenner det, vil undersøkelsesundersøkere kontakte foreldrene og informere dem om undersøkelsen.

Hvis foreldre samtykker i å delta i studien, vil et skriftlig samtykkeskjema bli presentert på operasjonsdagen av en av studieforskerne, slik at foreldrene kan signere før induksjon av anestesi. Elektronisk pasientjournal vil ikke få tilgang før skriftlig samtykke til studiedeltakelse er gitt.

Alle inklusjons- og eksklusjonskriterier er lett tilgjengelige i hvert anamneseskjema som fylles ut i det elektroniske pasientdatainstrumentet ved Odense Universitetssykehus. Siden inklusjonskriterier omfatter "planlagte prosedyrer", vil kvinnelige studiedeltakere i fertil alder derfor ikke være gravide, siden graviditet er en kontraindikasjon mot elektiv/ikke-hastende kirurgi med samtidig GA.

På operasjonsdagen vil barn forberedes etter avdelingsstandard. Dette inkluderer faste for måltider 6 timer og for vannholdige drikker 1 time før anestesiinduksjon og premedisinering med beroligende midler etter den ansvarlige anestesilegen. For å redusere pre-induksjonsangst, vil foreldres tilstedeværelse være tillatt og oppmuntret. Valg av induksjonsteknikk (maske eller intravenøs), valg av luftveisbehandlingsenhet (oral tube (portex (Smiths Medical International Ltd. Bound, Kent, CT21 6JL, UK) eller Ruesch (Teleflex Medical, Westmeath, Ireland)) eller larynxmaske (AmbuR AuraStraightTM, Ambu A/S, Ballerup, Danmark) og midler for vedlikehold av anestesi er i henhold til anestesilegers preferanse. Etter induksjon vil barna få en i.v. linje (BD VenflonTM Pro, Becton Dickinson Infusion Therapy AB, Helsingborg, Sverige) og en bolus med fentanyl (Fentanyl B.Braun; B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Tyskland) 3mcg/kg. Vedlikeholdsvæske (Ringer's Acetate, Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sverige) vil bli infundert med en hastighet på 10 ml/kg den første timen og deretter redusert til 5 ml/kg/t. Overvåking vil omfatte elektrokardiogram (EKG), ikke-invasivt blodtrykk (NIBP), pulsoksymetri, esohageal temperatur (IntelliVue MP70; ViCare Medical, Birkerød, Danmark). Barn vil bli mekanisk ventilert ved hjelp av trykkkontrollert ventilasjon (Siesta I TS, DAMECA, Danmark) med sikte på endevanns karbondioksid (CO2) på 4,5-5,5 kPa. Flow av inspiratorisk oksygen FiO2 vil bli satt til 45 %. Anestesidybden vil bli observert klinisk og justeres etter behov. Alle barn vil få paracet i.v. (Para15mg/kg etter induksjon. Siden det ikke er avdelingsstandard, vil barn ikke få ondansetron eller steroid for profylakse av postoperativ kvalme og oppkast (PONV).

Tourniquet vil bli posisjonert, og oppblåsingstrykket påføres i henhold til kirurgenes valg. På tidspunktet for tourniquet-innblåsning vil barn motta enten en intravenøs bolus med Catapressan (CatapresR Ampuller 150 mikrogram i 1 ml, injeksjonsvæske, Boehringer Ingelheim Ltd., Berkshire, Storbritannia) (3mcg/kg) eller en lik mengde IV saltvann ( Natriumklorid B.Braun 9mg/ml, B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Tyskland). Fentanyl vil bli supplert av anestesilegen etter behov i henhold til klinisk vurdering.

Etter operasjonen vil barn være våkne ekstuberet og overført til bedring. Ved utvinning vil barn bli observert og overvåket i henhold til avdelingsstandard, som omfatter pulsoksymetri og smertevurdering ved bruk av FLACC-skåre (<6 år) og VAS-score (>6 år). Tilstedeværelse av kvalme og oppkast vil bli registrert og behandlet i henhold til avdelingsstandard. Barn vil bli overført til barneavdelingen når det er hensiktsmessig, det vil si i samsvar med standarder. På 1. postoperative dag vil det totale forbruket av opioider 24 timer etter overgang til restitusjon summeres.

Peri-anestetisk datainnsamling: vitale parametere (puls, gjennomsnittlig arterietrykk i mmHg, oksygenmetning) vil bli registrert hvert 5. minutt. Totale mengder i mg/kg av Propofol (intravenøst ​​vedlikehold) eller end-tidal sevofluran/desfluran registrert på tidspunktet for snittet - tidspunktet for oppblåsing av tourniquet og desuflasjon. Nivået på turniquettrykk og total tid for insufflasjon (total-tourniquet-tid) vil bli registrert i minutter. Totale mengder fentanyl (mcg/kg) og infundert væske (ml/kg) vil bli registrert. Bivirkninger (desaturasjon <90 %, bradykardi og hypotensjon i henhold til European Pediatric Life Support (EPLS) referanseverdier for alder) vil bli registrert.

Gjenoppretting: FLACC/VAS-poengsum vil bli registrert ved ankomst og utskrivning. Hvis smerte er tilstede under restitusjon, vil skårene bli registrert før og etter intervensjon. Total mengde analgetika vil bli registrert. Forekomst av PONV vil bli registrert samt intervensjoner mot. Forekomst av nøddelirium vil bli registrert. Tid til utskrivning vil bli registrert (i minutter).

Barn vil bli overført til barneavdelingen når det er hensiktsmessig, det vil si i samsvar med standarder. På 1. postoperative dag vil det totale forbruket av opioider 24 timer etter overgang til restitusjon summeres.

Etterforskerne valgte parallellgruppedesignet for CLOTCH-studien. I samsvar med ICH-GCPs anbefalinger om statistiske prinsipper for kliniske studier (E9), vil de primære analysene være forskjeller i primære og sekundære utfall justert for stratifiseringsvariabler (dvs. midler for anestesivedlikehold (TIVA eller inhalasjons), tourniquet-tid og tourniquet-trykknivå, aldersgrupper <1 år, 1-6 år, >6 år). Etterforskerne vil vurdere og rapportere alle utfall som "intensjon-å-behandle"-analyse, inkludert alle randomiserte barn som oppfyller inklusjonskriteriene og ikke oppfyller eksklusjonskriteriene med et stående samtykke til å delta. Fullstendig saksanalyse vil bli utført hvis det totale nivået av manglende data er mindre enn 5 %. Men hvis grensen på 5 % manglende data overskrides og Littles' test er statistisk signifikant, vil multippel imputering bli brukt og betraktet som det primære resultatet av forsøket for å redusere skjevhet fra fullstendig saksanalyse. Littles test tester nullhypotesen om at de manglende dataene er Missing Completely At Random (MCAR). En p-verdi på mindre enn 0,05 tolkes vanligvis som at de manglende dataene ikke er MCAR (dvs. enten mangler tilfeldig eller ikke kan ignoreres). Etterforskerne vil presentere «worst-case» og «best-case»-scenarier. p < 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant. For hver gruppe vil alle barn bli analysert for det primære resultatet. For hvert primært og sekundært utfall vil resultatene og estimerte effektstørrelser med 95 % konfidensintervall bli gitt. Etterforskerne vil ekskludere pasienter med store protokollbrudd definert som manglende mottak av den totale legemiddeldosen. Etterforskerne vil gjennomføre statistiske analyser før de avslører tildelingskoden.

Forsøket gir fordeler for befolkningen, som den mindreårige studiedeltakeren representerer. Disse omfatter

• Forbedrede strategier for behandling av smerte etter bruk av kirurgiske tourniquets for ekstremitetskirurgi
• Redusert angst og ubehag postoperativt på grunn av redusert smertenivå
• Akselerert mobilisering postoperativt - en viktig faktor for å forhindre immobilitetsrelaterte komplikasjoner (lungeinfeksjoner, obstipasjon)
• Redusert tid til oralt inntak, noe som er ekstremt viktig i alle aldersgrupper, men avgjørende for spedbarn, som har høyt stoffskifte og derfor har høy risiko for komplikasjoner på grunn av anaerob energiproduksjon.