Clonidina per il dolore correlato al laccio emostatico nei bambini (CLOTCH)

La chirurgia pediatrica degli arti superiori e inferiori richiede spesso la manipolazione dei tessuti fini. La prevenzione del flusso sanguigno a un arto consente di eseguire le procedure chirurgiche con maggiore precisione, sicurezza e velocità. I tourniquet chirurgici, dispositivi di compressione utilizzati per controllare la circolazione venosa e arteriosa fino a un'estremità, consentono ai chirurghi di lavorare in un campo operatorio esangue.

Le complicanze legate al laccio emostatico comprendono un forte dolore durante e dopo la procedura.

Nei neonati e nei bambini, le procedure chirurgiche vengono eseguite in anestesia generale (GA), comprendente analgesici standard e farmaci di mantenimento dell'anestesia. Se viene utilizzato un laccio emostatico gonfiabile, spesso sono necessari analgesici oppioidi supplementari per alleviare il dolore postoperatorio. Questa osservazione clinica è in accordo con i dati precedentemente riportati. Nei pazienti adulti, le procedure chirurgiche alle estremità che richiedono il laccio emostatico sono ben note per essere dolorose. Di conseguenza, neonati e bambini sono soggetti a soggiorni prolungati nel reparto di recupero. La mobilitazione e il rinvio a un ambiente più adatto ai bambini potrebbero essere ritardati.

Sono stati provati molti interventi e diversi farmaci per migliorare l'analgesia postoperatoria nei pazienti pediatrici. Tra questi la clonidina, principalmente un agonista degli adrenorecettori alfa-2. La clonidina stimola gli adrenocettori alfa-2 nel tronco encefalico, attivando così i neuroni inibitori, con conseguente riduzione del deflusso simpatico dal sistema nervoso centrale.

In diversi studi la clonidina somministrata per via orale o rettale prima dell'anestesia ha dimostrato di ridurre l'uso di oppioidi e diminuire il livello di dolore. Inoltre, la clonidina riduce l'insorgenza di agitazione postoperatoria. Come coadiuvante nei blocchi nervosi centrali o periferici, la clonidina prolunga efficacemente l'analgesia. L'efficacia della clonidina è stata studiata anche in studi clinici con pazienti pediatrici affetti da ADHD, sindrome di Tourette e balbuzie. L'efficacia della clonidina in queste condizioni non è stata dimostrata.

La clonidina è un liquido insapore e olfattivo, completamente opaco. Sebbene la clonidina sia stata ampiamente studiata nella popolazione pediatrica, l'esito principale delle indagini è stato il delirio di emergenza. Nella letteratura esistente, le modalità di somministrazione variano dal dosaggio endovenoso, rettale, epidurale o orale. I dosaggi per bolo singolo endovenoso vanno da 1,5 a 4 mcg/kg. Uno studio recente ha incluso quasi 400 pazienti e ha somministrato 3 mcg/kg di peso corporeo senza che si verificassero eventi gravi. Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno scelto di somministrare 3 mcg/kg di peso corporeo come singolo bolo nel nostro studio attuale.

Tutti i risultati sono misure oggettive (mg/kg di peso corporeo, tempo di resistenza) o scale di valutazione convalidate (punteggio FLACC/VAS, scala PAED).

La morfina è ampiamente utilizzata per alleviare il dolore postoperatorio, la somministrazione endovenosa è la più potente. Tuttavia, è noto che la morfina ha diversi effetti collaterali (sedazione prolungata, nausea e vomito, rifiuto dell'assunzione orale e concomitante disidratazione) e può essere pericolosa per alcuni bambini, che soffrono di grave depressione respiratoria. Pertanto, una riduzione della dose totale è cruciale, soprattutto dopo l'invio al reparto pediatrico, dove i mezzi di monitoraggio sono ridotti all'osservazione intermittente e la valutazione dei parametri vitali (saturazione dell'ossigeno mediante pulsossimetria, frequenza cardiaca e pressione arteriosa) è possibile solo sporadicamente.

Lo stesso vale per il dolore e la valutazione del dolore utilizzando le scale FLACC o VAS.

Il tempo di recupero dovrebbe essere mantenuto a un minimo di durata a causa dell'elevato turn-over nelle nostre strutture operative. Qualsiasi prolungamento non necessario del tempo di recupero dovrebbe quindi essere evitato.

La valutazione degli esiti primari e secondari fa parte delle cure standard e della documentazione della conduttanza dell'anestesia, del trattamento di recupero e post-recupero presso il reparto pediatrico. Pertanto, queste informazioni sono prontamente disponibili ma saranno registrate nelle schede dei dati di origine. Dopo che il singolo partecipante ha completato lo studio, la quantità totale di morfina somministrata nel reparto pediatrico da TREC-END a T24 sarà registrata dagli investigatori dello studio.

Prima di qualsiasi tipo di intervento programmato, i pazienti vengono visitati presso gli ambulatori del Dipartimento di Chirurgia Ortopedica. Se il paziente ha meno di 15 anni ed è programmato per un intervento chirurgico agli arti con l'uso di laccio emostatico chirurgico, il chirurgo consegnerà materiale informativo ai genitori. Inoltre, chiederà se i genitori accetteranno di ricevere una telefonata 1-3 giorni prima della data dell'intervento. Se i genitori approvano, i ricercatori dello studio contatteranno i genitori e li informeranno sullo studio.

Se i genitori acconsentono alla partecipazione allo studio, il giorno dell'intervento verrà presentato da uno dei ricercatori dello studio un modulo di consenso scritto affinché i genitori firmino prima dell'induzione dell'anestesia. Non sarà possibile accedere alle cartelle cliniche elettroniche dei pazienti prima che sia stato concesso il consenso scritto alla partecipazione allo studio.

Tutti i criteri di inclusione ed esclusione sono prontamente disponibili in ogni modulo di anamnesi compilato nello strumento elettronico dei dati del paziente presso l'Odense University Hospital. Poiché i criteri di inclusione comprendono "procedure programmate", le partecipanti allo studio di sesso femminile in età fertile non saranno quindi gravide, poiché la gravidanza è una controindicazione contro la chirurgia elettiva/non urgente con concomitante GA.

Il giorno dell'intervento, i bambini saranno preparati secondo gli standard dipartimentali. Ciò include il digiuno per i pasti 6 ore e per le bevande acquose 1 ora prima dell'induzione dell'anestesia e la premedicazione con sedativi a discrezione dell'anestesista responsabile. Al fine di ridurre l'ansia pre-induzione, la presenza dei genitori sarà consentita e incoraggiata. Scelta della tecnica di induzione (maschera o endovenosa), scelta del dispositivo di gestione delle vie aeree (tubo orale (portex (Smiths Medical International Ltd. Bound, Kent, CT21 6JL, Regno Unito) o Ruesch (Teleflex Medical, Westmeath, Irlanda)) o la maschera laringea (AmbuR AuraStraightTM, Ambu A/S, Ballerup, Danimarca) e i mezzi di mantenimento dell'anestesia sono secondo la preferenza degli anestesisti. Dopo l'induzione, i bambini riceveranno una dose i.v. line (BD VenflonTM Pro, Becton Dickinson Infusion Therapy AB, Helsingborg, Sweden) e un bolo di fentanyl (Fentanyl B.Braun; B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Tyskland) 3mcg/kg. Il fluido di mantenimento (Acetato di Ringer, Fresenius Kabi AB, Uppsala, Svezia) verrà infuso a una velocità di 10 ml/kg la prima ora e poi ridotto a 5 ml/kg/h. Il monitoraggio comprenderà elettrocardiogramma (ecg), pressione sanguigna non invasiva (NIBP), pulsossimetri, temperatura esofagea (IntelliVue MP70; ViCare Medical, Birkerød, Danimarca). I bambini saranno ventilati meccanicamente mediante ventilazione a pressione controllata (Siesta I TS, DAMECA, Danimarca) mirando a anidride carbonica (CO2) di fine espirazione di 4,5-5,5 kPa. Il flusso di ossigeno inspiratorio FiO2 sarà impostato al 45%. La profondità dell'anestesia sarà osservata clinicamente e regolata secondo necessità. Tutti i bambini riceveranno paracetamolo i.v. (Para15mg/kg dopo l'induzione. Poiché non è uno standard dipartimentale, i bambini non riceveranno ondansetron o steroidi per la profilassi della nausea e del vomito postoperatori (PONV).

Il laccio emostatico verrà posizionato e la pressione di gonfiaggio applicata secondo la scelta dei chirurghi. Al momento dell'insufflazione del laccio emostatico, i bambini riceveranno un bolo endovenoso di Catapressan (CatapresR Ampoules 150 micrograms in 1ml, Solution for injection, Boehringer Ingelheim Ltd., Berkshire, UK) (3mcg/kg) o una quantità uguale di soluzione fisiologica IV ( Natriumklorid B.Braun 9mg/ml, B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Germania). Il fentanil sarà integrato dall'anestesista secondo necessità in base al giudizio clinico.

Dopo l'intervento chirurgico, i bambini saranno estubati svegli e trasferiti al recupero. Durante il recupero, i bambini saranno osservati e monitorati secondo lo standard dipartimentale comprendente pulsossimetri e valutazione del dolore utilizzando il punteggio FLACC (<6 anni) e il punteggio VAS (> 6 anni). La presenza di nausea e vomito sarà registrata e trattata secondo gli standard dipartimentali. I bambini saranno trasferiti al reparto pediatrico quando opportuno, cioè nel rispetto delle norme. Nella 1a giornata postoperatoria verrà riassunto il consumo totale di oppioidi 24 ore dopo il trasferimento al recupero.

Raccolta dati peri-anestetici: i parametri vitali (polso, pressione arteriosa media in mmHg, saturazione di ossigeno) verranno registrati ogni 5 minuti. Quantità totali in mg/kg di Propofol (mantenimento endovenoso) o sevoflurano/desflurano di fine espirazione registrate al momento dell'incisione - tempo di gonfiaggio e desuflazione del laccio emostatico. Il livello di pressione del laccio emostatico e il tempo totale di insufflazione (tempo totale del laccio emostatico) verranno registrati in minuti. Verranno registrate le quantità totali di fentanil (mcg/kg) e fluido infuso (ml/kg). Saranno registrati gli eventi avversi (desaturazione <90%, bradicardia e ipotensione secondo i valori di riferimento per l'età dell'European Pediatric Life Support (EPLS)).

Recupero: il punteggio FLACC/VAS verrà registrato all'arrivo e alla dimissione. Se il dolore è presente durante il recupero, i punteggi saranno registrati prima e dopo l'intervento. Verrà registrata la quantità totale di analgesici. Verrà registrato il verificarsi di PONV così come gli interventi intrapresi contro. Verrà registrato il verificarsi di delirio di emergenza. Verrà registrato il tempo di dimissione (in minuti).

I bambini saranno trasferiti al reparto pediatrico quando opportuno, cioè nel rispetto delle norme. Nella 1a giornata postoperatoria verrà riassunto il consumo totale di oppioidi 24 ore dopo il trasferimento al recupero.

I ricercatori hanno scelto il disegno a gruppi paralleli per lo studio CLOTCH. In accordo con le raccomandazioni ICH-GCP sui principi statistici per gli studi clinici (E9), le analisi primarie saranno le differenze negli esiti primari e secondari aggiustati per le variabili di stratificazione (es. mezzi di mantenimento dell'anestesia (TIVA o inalatoria), durata del laccio emostatico e livello di pressione del laccio, gruppi di età <1 anno, 1-6 anni, >6 anni). Gli investigatori valuteranno e riporteranno tutti i risultati come analisi "intention-to-treat", inclusi tutti i bambini randomizzati che soddisfano i criteri di inclusione e non soddisfano i criteri di esclusione con un consenso permanente alla partecipazione. L'analisi completa del caso sarà effettuata se il livello complessivo dei dati mancanti è inferiore al 5%. Tuttavia, se si supera il limite del 5% di dati mancanti e se il test di Littles è statisticamente significativo, verrà utilizzata l'imputazione multipla e considerata il risultato principale dello studio per ridurre la distorsione dall'analisi completa del caso. Il test di Little verifica l'ipotesi nulla che i dati mancanti siano mancanti completamente a caso (MCAR). Un valore p inferiore a 0,05 viene generalmente interpretato come se i dati mancanti non fossero MCAR (ovvero mancanti a caso o non ignorabili). Gli investigatori presenteranno gli scenari del "caso peggiore" e del "caso migliore". p < 0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Per ogni gruppo, tutti i bambini saranno analizzati per l'esito primario. Per ogni risultato primario e secondario, verranno forniti i risultati e le dimensioni dell'effetto stimato con un intervallo di confidenza del 95%. Gli investigatori escluderanno i pazienti con gravi violazioni del protocollo definite come mancata ricezione della dose totale del farmaco. Gli investigatori effettueranno analisi statistiche prima di rivelare il codice di attribuzione.

Lo studio offre vantaggi per la popolazione, rappresentata dal minore partecipante allo studio. Questi comprendono

• Strategie migliorate per il trattamento del dolore dopo l'uso di lacci emostatici chirurgici per la chirurgia delle estremità
• Riduzione dell'ansia e del disagio postoperatorio a causa della riduzione dei livelli di dolore
• Mobilizzazione postoperatoria accelerata - un fattore importante per prevenire le complicanze legate all'immobilità (infezioni polmonari, stitichezza)
• Tempo ridotto per l'assunzione orale, che è estremamente importante in tutte le fasce d'età, ma cruciale per i neonati, che hanno un metabolismo elevato e quindi sono ad alto rischio di complicanze dovute alla produzione di energia anaerobica.