Clonidine voor Tourniquet-gerelateerde pijn bij kinderen (CLOTCH)

Pediatrische operaties aan de bovenste en onderste ledematen vereisen vaak het hanteren van fijn weefsel. Door de bloedstroom naar een ledemaat te voorkomen, kunnen chirurgische procedures met verbeterde nauwkeurigheid, veiligheid en snelheid worden uitgevoerd. Chirurgische tourniquets, compressieapparaten die worden gebruikt om de veneuze en arteriële circulatie naar een extremiteit te beheersen, stellen de chirurgen in staat om in een bloedvrij operatieveld te werken.

Tourniquet-gerelateerde complicaties omvatten hevige pijn tijdens en na de procedure.

Bij baby's en kinderen worden chirurgische ingrepen uitgevoerd onder algemene anesthesie (GA), bestaande uit standaard analgetica en onderhoudsmedicijnen voor anesthesie. Als een opblaasbare tourniquet wordt gebruikt, zijn vaak aanvullende opioïde analgetica nodig om postoperatieve pijn te verlichten. Deze klinische waarneming is in overeenstemming met eerder gerapporteerde gegevens. Bij volwassen patiënten is bekend dat chirurgische ingrepen aan extremiteiten waarvoor tourniquets nodig zijn, pijnlijk zijn. Als gevolg hiervan worden baby's en kinderen langdurig op de verkoeverafdeling geplaatst. Mobilisatie en doorverwijzing naar een meer kindvriendelijke omgeving kan vertraging oplopen.

Er zijn veel interventies en verschillende medicijnen geprobeerd om postoperatieve analgesie bij pediatrische patiënten te verbeteren. Onder deze Clonidine, voornamelijk een alfa-2-adrenoceptoragonist. Clonidine stimuleert alfa-2-adrenoceptoren in de hersenstam, waardoor remmende neuronen worden geactiveerd, wat resulteert in verminderde sympathische uitstroom van het CZS.

In verschillende onderzoeken is aangetoond dat clonidine, oraal of rectaal toegediend vóór anesthesie, het gebruik van opioïden vermindert en de pijn vermindert. Bovendien vermindert clonidine het optreden van postoperatieve agitatie. Als adjuvans bij centrale of perifere zenuwblokkades verlengt clonidine effectief de analgesie. De werkzaamheid van clonidine is ook onderzocht in klinische onderzoeken met pediatrische ADHD-patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette en stotteren. De werkzaamheid van Clonidine bij deze aandoeningen is niet aangetoond.

Clonidine is een smaak- en geurloze vloeistof, volledig ondoorzichtig. Hoewel clonidine uitgebreid is onderzocht bij pediatrische patiënten, was de belangrijkste uitkomst van onderzoek een opkomend delirium. In de bestaande literatuur variëren de toedieningswijzen van intraveneuze, rectale, epidurale of orale dosering. Intraveneuze enkelvoudige bolusdoseringen variëren van 1,5 - 4 mcg/kg. Een recent onderzoek omvatte bijna 400 patiënten en diende 3 mcg/kg lichaamsgewicht toe zonder dat zich ernstige gebeurtenissen voordeden. Op basis van deze resultaten kozen de onderzoekers ervoor om in ons huidige onderzoek 3 mcg/kg lichaamsgewicht als een enkele bolus toe te dienen.

Alle uitkomsten zijn objectieve maatstaven (mg/kg lichaamsgewicht, tijdsduur) of gevalideerde evaluatieschalen (FLACC/VAS-score, PAED-schaal).

Morfine wordt veel gebruikt voor postoperatieve pijnverlichting, waarbij de intraveneuze toediening de krachtigste is. Het is echter bekend dat morfine verschillende bijwerkingen heeft (langdurige sedatie, misselijkheid en braken, weigering van orale inname en daarmee gepaard gaande uitdroging) en kan gevaarlijk zijn voor bepaalde kinderen die ernstige ademhalingsdepressie ervaren. Daarom is een verlaging van de totale dosis cruciaal, vooral na verwijzing naar de kinderafdeling, waar de controlemiddelen worden beperkt tot intermitterende observatie en beoordeling van vitale parameters (zuurstofverzadiging door middel van pulsoxymetrie, hartslag en bloeddruk) slechts sporadisch mogelijk is.

Hetzelfde geldt voor pijn en de beoordeling van pijn met behulp van FLACC- of VAS-schalen.

Time-at-recovery moet zo kort mogelijk worden gehouden vanwege het hoge personeelsverloop in onze operationele faciliteiten. Elke onnodige verlenging van de hersteltijd moet daarom worden vermeden.

Beoordeling van zowel primaire als secundaire uitkomsten maken deel uit van de standaardzorg en documentatie van de uitvoering van anesthesie, herstel en postherstelbehandeling op de kinderafdeling. Deze informatie is dus direct beschikbaar, maar zal worden geregistreerd in brongegevensbladen. Nadat de individuele deelnemer het onderzoek heeft voltooid, wordt de totale hoeveelheid morfine die op de kinderafdeling van TREC-END tot T24 is toegediend, geregistreerd door de onderzoekers van het onderzoek.

Voorafgaand aan elke geplande operatie worden patiënten gezien op de poliklinieken van de afdeling Orthopedische Chirurgie. Als de patiënt jonger is dan 15 jaar en er een extremiteitsoperatie gepland is met behulp van een chirurgische tourniquet, deelt de chirurg ouderlijk informatiemateriaal uit. Verder zal hij/zij informeren of ouders 1-3 dagen voor de operatiedatum akkoord gaan met een telefoontje. Als de ouders akkoord gaan, nemen de onderzoeksonderzoekers contact op met de ouders en informeren ze over het onderzoek.

Als ouders akkoord gaan met deelname aan het onderzoek, zal een van de onderzoeksonderzoekers op de dag van de operatie een schriftelijk toestemmingsformulier voorleggen dat de ouders kunnen ondertekenen voordat de anesthesie wordt ingeleid. Elektronische patiëntendossiers zullen niet worden geraadpleegd voordat schriftelijke toestemming voor deelname aan het onderzoek is verleend.

Alle inclusie- en exclusiecriteria zijn direct beschikbaar in elk anamneseformulier dat wordt ingevuld in het elektronische patiëntgegevensinstrument van het Odense Universitair Ziekenhuis. Aangezien de inclusiecriteria 'geplande procedures' omvatten, zullen vrouwelijke studiedeelnemers op vruchtbare leeftijd dus niet zwanger zijn, aangezien zwangerschap een contra-indicatie is tegen electieve/niet-spoedeisende chirurgie met gelijktijdige GA.

Op de dag van de operatie worden de kinderen voorbereid volgens de afdelingsstandaard. Dit is inclusief vasten voor maaltijden 6 uur en voor waterige dranken 1 uur voorafgaand aan de anesthesie-inductie en premedicatie met kalmerende middelen naar goeddunken van de anesthesist die de leiding heeft. Om pre-inductieangst te verminderen, wordt ouderlijke aanwezigheid toegestaan ​​en aangemoedigd. Keuze van inductietechniek (masker of intraveneus), keuze van apparaat voor luchtwegbeheer (orale tube (portex (Smiths Medical International Ltd. Bound, Kent, CT21 6JL, VK) of Ruesch (Teleflex Medical, Westmeath, Ierland)) of larynxmasker (AmbuR AuraStraightTM, Ambu A/S, Ballerup, Denemarken) en middelen voor anesthesieonderhoud zijn volgens de voorkeur van de anesthesist. Na de introductie krijgen kinderen één i.v. lijn (BD VenflonTM Pro, Becton Dickinson Infusion Therapy AB, Helsingborg, Zweden) en een bolus van fentanyl (Fentanyl B.Braun; B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Tyskland) 3mcg/kg. Onderhoudsvloeistof (Ringer's Acetate, Fresenius Kabi AB, Uppsala, Zweden) wordt het eerste uur toegediend met een snelheid van 10 ml/kg en vervolgens verlaagd tot 5 ml/kg/uur. Monitoring omvat elektrocardiogram (ecg), niet-invasieve bloeddruk (NIBP), pulsoxymetrie, slokdarmtemperatuur (IntelliVue MP70; ViCare Medical, Birkerød, Denemarken). Kinderen zullen mechanisch geventileerd worden door middel van drukgestuurde ventilatie (Siesta I TS, DAMECA, Denemarken) gericht op eind-koolstofdioxide (CO2) van 4,5-5,5 kPa. Stroom van inspiratoire zuurstof FiO2 wordt ingesteld op 45%. De diepte van de anesthesie zal klinisch worden geobserveerd en indien nodig worden aangepast. Alle kinderen krijgen paracetamol i.v. (Para15mg/kg na inductie. Aangezien het geen afdelingsstandaard is, zullen kinderen geen ondansetron of steroïden krijgen voor profylaxe van postoperatieve misselijkheid en braken (PONV).

Tourniquet zal worden geplaatst en opblaasdruk wordt toegepast volgens de keuze van de chirurg. Op het moment van insufflatie van de tourniquet krijgen kinderen ofwel een intraveneuze bolus Catapressan (CatapresR Ampoules 150 microgram in 1 ml, oplossing voor injectie, Boehringer Ingelheim Ltd., Berkshire, VK) (3 mcg/kg) of een gelijke hoeveelheid IV-zoutoplossing ( Natriumklorid B.Braun 9mg/ml, B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Tyskland). Fentanyl zal door de anesthesist zo nodig worden aangevuld volgens klinisch oordeel.

Na de operatie worden kinderen wakker, geëxtubeerd en overgebracht naar herstel. Bij herstel zullen kinderen worden geobserveerd en gevolgd volgens de afdelingsstandaard, bestaande uit pulsoxymetrie en pijnbeoordeling met behulp van de FLACC-score (<6 jaar) en VAS-score (> 6 jaar). Aanwezigheid van misselijkheid en braken wordt geregistreerd en behandeld volgens de afdelingsstandaard. Indien nodig worden kinderen naar de kinderafdeling overgebracht, dat wil zeggen conform de normen. Op de 1e postoperatieve dag wordt het totale gebruik van opioïden 24 uur na overgang naar herstel opgeteld.

Verzameling van peri-anesthetische gegevens: vitale parameters (pols, gemiddelde arteriële druk in mmHg, zuurstofverzadiging) worden elke 5 minuten geregistreerd. Totale hoeveelheden in mg/kg Propofol (intraveneus onderhoud) of end-tidal sevofluraan/desfluraan geregistreerd op het moment van incisie-tijd van tourniquetinflatie en desuflatie. Het niveau van de tourniquetdruk en de totale tijd van insufflatie (totale tourniquettijd) worden in minuten geregistreerd. De totale hoeveelheden fentanyl (mcg/kg) en infuusvloeistof (ml/kg) worden geregistreerd. Bijwerkingen (desaturatie <90%, bradycardie en hypotensie volgens de European Pediatric Life Support (EPLS)-referentiewaarden voor leeftijd) worden geregistreerd.

Herstel: FLACC/VAS-score wordt geregistreerd bij aankomst en ontslag. Indien pijn aanwezig is tijdens het herstel, worden voor en na de interventie scores geregistreerd. De totale hoeveelheid analgetica wordt geregistreerd. Het optreden van PONV wordt geregistreerd evenals de ondernomen interventies tegen. Het optreden van een spoeddelirium wordt geregistreerd. De tijd tot ontladen wordt geregistreerd (in minuten).

Indien nodig worden kinderen naar de kinderafdeling overgebracht, dat wil zeggen conform de normen. Op de 1e postoperatieve dag wordt het totale gebruik van opioïden 24 uur na overgang naar herstel opgeteld.

De onderzoekers kozen het ontwerp met parallelle groepen voor de CLOTCH-studie. In overeenstemming met de ICH-GCP-aanbevelingen over statistische principes voor klinische studies (E9), zullen de primaire analyses bestaan ​​uit verschillen in primaire en secundaire uitkomsten gecorrigeerd voor stratificatievariabelen (d.w.z. middel van anesthesieonderhoud (TIVA of inhalatie), tourniquet-tijd en tourniquet-drukniveau, leeftijdsgroepen <1 jaar, 1-6 jaar, >6 jaar). De onderzoekers zullen alle resultaten beoordelen en rapporteren als "intention-to-treat"-analyse, inclusief alle gerandomiseerde kinderen die voldoen aan de inclusiecriteria en niet voldoen aan de uitsluitingscriteria met een permanente toestemming om deel te nemen. Er wordt een volledige casusanalyse uitgevoerd als het totale niveau van ontbrekende gegevens minder dan 5% bedraagt. Als de limiet van 5% ontbrekende gegevens echter wordt overschreden en als de test van Littles statistisch significant is, wordt meervoudige imputatie gebruikt en beschouwd als het primaire resultaat van de studie om vertekening door volledige casusanalyse te verminderen. Little's test test de nulhypothese dat de ontbrekende gegevens volledig willekeurig ontbreken (MCAR). Een p-waarde van minder dan 0,05 wordt meestal geïnterpreteerd als zijnde dat de ontbrekende gegevens geen MCAR zijn (d.w.z. ontbreken willekeurig of kunnen niet worden genegeerd). De onderzoekers zullen "worst case" en "best case" scenario's presenteren. p < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. Voor elke groep worden alle kinderen geanalyseerd op de primaire uitkomstmaat. Voor elke primaire en secundaire uitkomst worden de resultaten en geschatte effectgroottes met een betrouwbaarheidsinterval van 95% verstrekt. De onderzoekers zullen patiënten uitsluiten met ernstige schendingen van het protocol, gedefinieerd als het niet ontvangen van de totale dosis van het geneesmiddel. De onderzoekers voeren statistische analyses uit alvorens de toewijzingscode bekend te maken.

De proef biedt voordelen voor de bevolking, die de deelnemer aan de minorstudie vertegenwoordigt. Deze omvatten

• Verbeterde strategieën voor de behandeling van pijn na gebruik van chirurgische tourniquets voor operaties aan extremiteiten
• Verminderde angst en ongemak postoperatief als gevolg van verminderde pijnniveaus
• Versnelde mobilisatie na de operatie - een belangrijke factor om complicaties als gevolg van immobiliteit te voorkomen (longinfecties, obstipatie)
• Kortere tijd tot orale inname, wat uiterst belangrijk is in alle leeftijdsgroepen, maar cruciaal voor baby's, die een hoog metabolisme hebben en daardoor een hoog risico lopen op complicaties als gevolg van anaerobe energieproductie.