Klonidin pro bolest související s turniketem u dětí (CLOTCH)

Dětská chirurgie horních a dolních končetin často vyžaduje manipulaci s jemnou tkání. Prevence průtoku krve do končetiny umožňuje provádění chirurgických zákroků se zvýšenou přesností, bezpečností a rychlostí. Chirurgické turnikety, kompresní zařízení používaná k ovládání žilního a arteriálního oběhu končetiny, umožňují chirurgům pracovat v bezkrevném operačním poli.

Komplikace související s turniketem zahrnují silnou bolest během a po zákroku.

U kojenců a dětí se chirurgické zákroky provádějí v celkové anestezii (GA), která zahrnuje standardní analgetika a léky na udržení anestezie. Pokud je použit nafukovací turniket, jsou často vyžadována doplňková opioidní analgetika ke zmírnění pooperační bolesti. Toto klinické pozorování je v souladu s dříve hlášenými údaji. U dospělých pacientů je dobře známo, že chirurgické zákroky na končetinách vyžadující turnikety jsou bolestivé. V důsledku toho jsou kojenci a děti vystaveni dlouhodobému pobytu na zotavovacím oddělení. Mobilizace a doporučení do prostředí přívětivějšího pro děti se mohou zpozdit.

Bylo vyzkoušeno mnoho intervencí a různých léků, aby se zlepšila pooperační analgezie u dětských pacientů. Mezi nimi je klonidin, primárně agonista alfa-2 adrenoceptoru. Klonidin stimuluje alfa-2 adrenoceptory v mozkovém kmeni, čímž aktivuje inhibiční neurony, což má za následek snížený odtok sympatiku z CNS.

V několika studiích se ukázalo, že klonidin podávaný perorálně nebo rektálně před anestezií snižuje užívání opioidů a snižuje míru bolesti. Kromě toho klonidin snižuje výskyt pooperačního neklidu. Jako adjuvans k centrálním nebo periferním nervovým blokům klonidin účinně prodlužuje analgezii. Účinnost klonidinu byla také zkoumána v klinických studiích s dětskými pacienty s ADHD Tourettovým syndromem a koktavostí. Účinnost klonidinu za těchto podmínek nebyla prokázána.

Klonidin je chuťově a vůně méně tekutý, zcela neprůhledný. Ačkoli byl klonidin široce studován u pediatrické populace, hlavním výsledkem výzkumů bylo emergentní delirium. V existující literatuře se způsoby podávání liší od intravenózního, rektálního, epidurálního nebo orálního dávkování. Intravenózní jednorázové bolusové dávky se pohybují v rozmezí 1,5 - 4 mcg/kg. Jedna nedávná studie zahrnovala téměř 400 pacientů a byla jim podávána dávka 3 mcg/kg tělesné hmotnosti bez výskytu jakýchkoli závažných příhod. Na základě těchto výsledků se výzkumníci v naší současné studii rozhodli podávat 3 mcg/kg tělesné hmotnosti jako jeden bolus.

Všechny výsledky jsou objektivní měření (mg/kg tělesné hmotnosti, časová vytrvalost) nebo validované hodnotící škály (skóre FLACC/VAS, škála PAED).

Morfin se široce používá k úlevě od pooperační bolesti, přičemž nejúčinnější je intravenózní podání. Je však známo, že morfin má několik vedlejších účinků (dlouhodobá sedace, nevolnost a zvracení, odmítnutí perorálního příjmu a současná dehydratace) a může být nebezpečný pro některé děti, které trpí vážnou respirační depresí. Snížení celkové dávky je proto klíčové, zejména po odeslání na dětské oddělení, kde jsou prostředky monitorování redukovány na intermitentní pozorování a hodnocení vitálních parametrů (saturace kyslíkem pulzní oxymetrií, srdeční frekvence a krevní tlak) je možné jen sporadicky.

Totéž platí pro bolest a hodnocení bolesti pomocí škál FLACC nebo VAS.

Doba zotavení by měla být udržována na minimální délce kvůli vysokému obratu v našich provozních zařízeních. Je tedy třeba se vyhnout jakémukoli zbytečnému prodlužování doby zotavení.

Posouzení primárních i sekundárních výsledků je součástí standardní péče a dokumentace vedení anestezie, rekonvalescence a pozoznamové léčby na dětském oddělení. Tyto informace jsou tedy snadno dostupné, ale budou zaznamenány ve zdrojových listech. Poté, co jednotlivý účastník dokončí studii, celkové množství morfinu podaného na pediatrickém oddělení od TREC-END do T24 zaregistrují řešitelé studie.

Před jakýmkoli plánovaným chirurgickým zákrokem jsou pacienti sledováni na ambulancích Kliniky ortopedické chirurgie. Pokud je pacientovi méně než 15 let a je u něj plánována operace končetiny s použitím chirurgického turniketu, chirurg předá rodičovský informační materiál. Dále se zeptá, zda rodiče dají souhlas k přijetí telefonátu 1-3 dny před termínem operace. Pokud rodiče schválí, výzkumní pracovníci budou kontaktovat rodiče a informovat je o studii.

Pokud rodiče souhlasí s účastí ve studii, v den operace předloží jeden z vyšetřovatelů studie písemný souhlas, který rodiče podepíší před zahájením anestezie. Elektronické záznamy pacientů nebudou zpřístupněny, dokud nebude udělen písemný souhlas s účastí ve studii.

Všechna kritéria pro zařazení a vyloučení jsou snadno dostupná v každém formuláři anamnézy vyplněném v elektronickém nástroji údajů o pacientech ve Fakultní nemocnici v Odense. Vzhledem k tomu, že kritéria pro zařazení zahrnují „plánované výkony“, účastnice studie ve fertilním věku proto nebudou těhotné, protože těhotenství je kontraindikací proti elektivní/neurgentní operaci se současnou GA.

V den operace budou děti připravovány podle oborového standardu. To zahrnuje lačnění jídla 6 hodin a vodnaté nápoje 1 hodinu před úvodem do anestezie a premedikaci sedativy podle uvážení odpovědného anesteziologa. Aby se snížila úzkost před indukcí, bude povolena a podporována přítomnost rodičů. Volba indukční techniky (maska ​​nebo intravenózní), volba zařízení pro zajištění dýchacích cest (orální sonda (portex (Smiths Medical International Ltd. Bound, Kent, CT21 6JL, UK) nebo Ruesch (Teleflex Medical, Westmeath, Irsko)) nebo laryngeální maska ​​(AmbuR AuraStraightTM, Ambu A/S, Ballerup, Dánsko) a prostředky pro udržování anestezie jsou podle preferencí anesteziologů. Po indukci dostanou děti jednu i.v. linie (BD VenflonTM Pro, Becton Dickinson Infusion Therapy AB, Helsingborg, Švédsko) a bolus fentanylu (Fentanyl B.Braun; B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Německo) 3 mcg/kg. Udržovací tekutina (Ringer's Acetate, Fresenius Kabi AB, Uppsala, Švédsko) bude podávána infuzí rychlostí 10 ml/kg první hodinu a poté snížena na 5 ml/kg/h. Monitorování bude zahrnovat elektrokardiogram (EKG), neinvazivní krevní tlak (NIBP), pulzní oxymetrii, teplotu jícnu (IntelliVue MP70; ViCare Medical, Birkerød, Dánsko). Děti budou mechanicky ventilovány tlakově řízenou ventilací (Siesta I TS, DAMECA, Dánsko) s cílem dosáhnout koncového přílivového oxidu uhličitého (CO2) 4,5-5,5 kPa. Průtok inspiračního kyslíku FiO2 bude nastaven na 45 %. Hloubka anestézie bude klinicky sledována a upravena podle potřeby. Všechny děti dostanou paracetamol i.v. (Para15 mg/kg po indukci. Vzhledem k tomu, že to není standard na oddělení, děti nedostanou ondansetron nebo steroid k profylaxi pooperační nevolnosti a zvracení (PONV).

Turniket bude umístěn a tlak nafouknutí bude aplikován podle volby chirurgů. V době insuflace turniketu dostanou děti buď intravenózní bolus Catapressanu (CatapresR Ampules 150 mikrogramů v 1 ml, injekční roztok, Boehringer Ingelheim Ltd., Berkshire, UK) (3 mcg/kg) nebo stejné množství IV fyziologického roztoku ( Natriumklorid B.Braun 9 mg/ml, B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Německo). Fentanyl bude doplňován anesteziologem podle potřeby podle klinického úsudku.

Po operaci budou děti probuzené, extubované a přeneseny k zotavení. Po zotavení budou děti sledovány a sledovány podle standardu oddělení zahrnujícího pulsoxymetrii a hodnocení bolesti pomocí skóre FLACC (<6 let) a skóre VAS (>6 let). Přítomnost nevolnosti a zvracení bude registrována a léčena podle standardu oddělení. Děti budou převezeny na dětské oddělení v případě potřeby, v souladu se standardy. 1. pooperační den se sečte celková spotřeba opioidů 24 hodin po převozu do rekonvalescence.

Sběr perianestetických dat: vitální parametry (puls, střední arteriální tlak v mmHg, saturace kyslíkem) budou zaznamenávány každých 5 minut. Celková množství v mg/kg propofolu (intravenózní udržovací léčba) nebo sevofluranu/desfluranu na konci výdechu zaznamenaná v době incize – čas nafouknutí a desuflace turniketu. Úroveň tlaku turniketu a celková doba insuflace (celková doba turniketu) bude zaznamenána v minutách. Bude registrováno celkové množství fentanylu (mcg/kg) a tekutiny podané infuzí (ml/kg). Nežádoucí účinky (desaturace <90 %, bradykardie a hypotenze podle referenčních hodnot European Pediatric Life Support (EPLS) pro věk) budou registrovány.

Zotavení: Skóre FLACC/VAS bude zaznamenáno při příjezdu a propuštění. Pokud je bolest přítomna během zotavování, skóre bude zaznamenáno před a po intervenci. Bude registrováno celkové množství analgetik. Výskyt PONV bude registrován, stejně jako provedené zásahy proti. Bude registrován výskyt nouzového deliria. Čas do vybití bude registrován (v minutách).

Děti budou převezeny na dětské oddělení v případě potřeby, v souladu se standardy. 1. pooperační den se sečte celková spotřeba opioidů 24 hodin po převozu do rekonvalescence.

Vyšetřovatelé zvolili pro studii CLOTCH design paralelní skupiny. V souladu s doporučeními ICH-GCP o statistických principech pro klinické studie (E9) budou primární analýzy spočívat v rozdílech v primárních a sekundárních výsledcích upravených o proměnné stratifikace (tj. prostředky pro udržování anestezie (TIVA nebo inhalační), doba turniketu a úroveň tlaku turniketu, věkové skupiny <1 rok, 1-6 let, >6 let). Vyšetřovatelé posoudí a oznámí všechny výsledky jako analýzu „intention-to-treat“ včetně všech randomizovaných dětí, které splňují kritéria pro zařazení a nesplňují kritéria pro vyloučení s trvalým souhlasem s účastí. Kompletní případová analýza bude provedena, pokud je celková úroveň chybějících údajů nižší než 5 %. Pokud však dojde k překročení limitu 5 % chybějících dat a pokud je Littlesův test statisticky významný, použije se vícenásobná imputace a bude považována za primární výsledek studie, aby se snížila zkreslení z kompletní analýzy případu. Littleův test testuje nulovou hypotézu, že chybějící data jsou Missing Completely At Random (MCAR). P-hodnota menší než 0,05 je obvykle interpretována tak, že chybějící data nejsou MCAR (tj. jsou buď Missing At Random, nebo neignorovatelná). Vyšetřovatelé představí scénáře „nejhoršího“ a „nejlepšího případu“. p < 0,05 bude považováno za statisticky významné. V každé skupině budou všechny děti analyzovány na primární výsledek. Pro každý primární a sekundární výsledek budou poskytnuty výsledky a odhadované velikosti účinku s 95% intervalem spolehlivosti. Vyšetřovatelé vyloučí pacienty se závažným porušením protokolu definovaným jako selhání při podání celkové dávky léku. Před odhalením alokačního kódu provedou vyšetřovatelé statistické analýzy.

Studie nabízí výhody pro populaci, kterou nezletilý účastník studie zastupuje. Tyto zahrnují

• Vylepšené strategie pro léčbu bolesti po použití chirurgických turniketů pro operace končetin
• Snížená úzkost a nepohodlí po operaci v důsledku snížené úrovně bolesti
• Zrychlená pooperační mobilizace – hlavní faktor pro prevenci komplikací souvisejících s imobilitou (plicní infekce, zácpa)
• Snížení doby do perorálního příjmu, což je nesmírně důležité ve všech věkových skupinách, ale zásadní pro kojence, kteří mají vysoký metabolismus, a proto jsou vystaveni vysokému riziku komplikací v důsledku anaerobní produkce energie.