Clonidin für Tourniquet-bedingte Schmerzen bei Kindern (CLOTCH)

Die pädiatrische Chirurgie der oberen und unteren Extremitäten erfordert oft eine feine Gewebebehandlung. Die Verhinderung des Blutflusses zu einer Gliedmaße ermöglicht, dass chirurgische Eingriffe mit verbesserter Genauigkeit, Sicherheit und Geschwindigkeit durchgeführt werden. Chirurgische Tourniquets, Kompressionsgeräte zur Kontrolle der venösen und arteriellen Zirkulation zu einer Extremität, ermöglichen den Chirurgen, in einem blutleeren Operationsfeld zu arbeiten.

Tourniquet-bedingte Komplikationen umfassen starke Schmerzen während und nach dem Eingriff.

Bei Säuglingen und Kindern werden chirurgische Eingriffe unter Vollnarkose (GA) durchgeführt, die Standard-Analgetika und Medikamente zur Erhaltung der Anästhesie umfasst. Wenn ein aufblasbares Tourniquet verwendet wird, sind häufig zusätzliche Opioid-Analgetika erforderlich, um postoperative Schmerzen zu lindern. Diese klinische Beobachtung stimmt mit zuvor gemeldeten Daten überein. Bei erwachsenen Patienten sind chirurgische Eingriffe an den Extremitäten, die Tourniquets erfordern, bekanntermaßen schmerzhaft. Infolgedessen werden Säuglinge und Kinder längeren Aufenthalten in der Genesungsabteilung ausgesetzt. Die Mobilisierung und Überweisung in eine kinderfreundlichere Umgebung kann sich verzögern.

Viele Interventionen und verschiedene Medikamente wurden ausprobiert, um die postoperative Analgesie bei pädiatrischen Patienten zu verbessern. Darunter Clonidin, in erster Linie ein Alpha-2-Adrenozeptor-Agonist. Clonidin stimuliert Alpha-2-Adrenozeptoren im Hirnstamm und aktiviert so hemmende Neuronen, was zu einem verringerten sympathischen Abfluss aus dem ZNS führt.

In mehreren Studien hat sich gezeigt, dass Clonidin, das vor der Anästhesie oral oder rektal verabreicht wurde, den Opioidkonsum reduziert und das Schmerzniveau verringert. Zusätzlich reduziert Clonidin das Auftreten von postoperativer Unruhe. Als Adjuvans zu zentralen oder peripheren Nervenblockaden verlängert Clonidin effektiv die Analgesie. Die Wirksamkeit von Clonidin wurde auch in klinischen Studien mit pädiatrischen ADHS-Patienten mit Tourette-Syndrom und Stottern untersucht. Die Wirksamkeit von Clonidin bei diesen Erkrankungen wurde nicht nachgewiesen.

Clonidin ist eine geschmacks- und geruchsarme Flüssigkeit, völlig undurchsichtig. Obwohl Clonidin in der pädiatrischen Population umfassend untersucht wurde, war das Hauptergebnis der Untersuchungen das Auftreten von Delirien. In der bestehenden Literatur variieren die Verabreichungswege von intravenöser, rektaler, epiduraler oder oraler Dosierung. Intravenöse Einzelbolus-Dosierungen reichen von 1,5 - 4 mcg/kg. Eine kürzlich durchgeführte Studie umfasste fast 400 Patienten und verabreichte 3 mcg/kg Körpergewicht, ohne dass schwerwiegende Ereignisse auftraten. Basierend auf diesen Ergebnissen entschieden sich die Forscher für die Verabreichung von 3 mcg/kg Körpergewicht als Einzelbolus in unserer aktuellen Studie.

Alle Ergebnisse sind objektive Maße (mg/kg Körpergewicht, Zeitausdauer) oder validierte Bewertungsskalen (FLACC/VAS-Score, PAED-Skala).

Morphin wird weithin zur postoperativen Schmerzlinderung verwendet, wobei die intravenöse Verabreichung am wirksamsten ist. Es ist jedoch bekannt, dass Morphin mehrere Nebenwirkungen hat (anhaltende Sedierung, Übelkeit und Erbrechen, Verweigerung der oralen Einnahme und gleichzeitige Dehydration) und für bestimmte Kinder, die eine schwere Atemdepression erleiden, gefährlich sein kann. Daher ist eine Reduktion der Gesamtdosis entscheidend, insbesondere nach Überweisung auf die Kinderstation, wo die Überwachungsmöglichkeiten auf eine intermittierende Beobachtung reduziert sind und die Beurteilung von Vitalparametern (Sauerstoffsättigung durch Pulsoxymetrie, Herzfrequenz und Blutdruck) nur sporadisch möglich ist.

Das Gleiche gilt für Schmerzen und die Schmerzbeurteilung mit FLACC- oder VAS-Skalen.

Aufgrund der hohen Fluktuation in unseren Betriebsstätten sollte die Zeit bis zur Wiederherstellung so kurz wie möglich gehalten werden. Jede unnötige Verlängerung der Erholungszeit sollte daher vermieden werden.

Die Bewertung sowohl der primären als auch der sekundären Ergebnisse ist Teil der Standardversorgung und Dokumentation der Durchführung von Anästhesie, Genesung und Nachbehandlung auf der pädiatrischen Station. Daher sind diese Informationen leicht verfügbar, werden aber in Quelldatenblättern registriert. Nachdem der einzelne Teilnehmer die Studie abgeschlossen hat, wird die Gesamtmenge des auf der Kinderstation verabreichten Morphins von TREC-END bis T24 von den Studienleitern registriert.

Vor jeder geplanten Operation werden die Patienten in den Ambulanzen der Abteilung für Orthopädische Chirurgie untersucht. Wenn der Patient jünger als 15 Jahre ist und eine Operation an den Extremitäten unter Verwendung eines chirurgischen Tourniquets geplant ist, wird der Chirurg Informationsmaterial für die Eltern aushändigen. Außerdem wird er/sie sich erkundigen, ob die Eltern damit einverstanden sind, 1-3 Tage vor dem Operationstermin einen Anruf zu erhalten. Wenn die Eltern zustimmen, werden die Studienforscher die Eltern kontaktieren und sie über die Studie informieren.

Wenn die Eltern der Studienteilnahme zustimmen, wird am Tag der Operation von einem der Studienärzte eine schriftliche Einverständniserklärung vorgelegt, die die Eltern vor Einleitung der Anästhesie unterschreiben müssen. Auf elektronische Patientenakten wird erst zugegriffen, wenn die schriftliche Zustimmung zur Studienteilnahme erteilt wurde.

Alle Ein- und Ausschlusskriterien sind in jedem Anamnesebogen, der im elektronischen Patientendateninstrument des Universitätskrankenhauses Odense ausgefüllt wird, leicht verfügbar. Da die Einschlusskriterien „geplante Eingriffe“ umfassen, werden weibliche Studienteilnehmerinnen im fruchtbaren Alter daher nicht schwanger, da eine Schwangerschaft eine Kontraindikation für eine elektive/nicht dringende Operation mit gleichzeitiger GA ist.

Am OP-Tag werden die Kinder nach Abteilungsstandard vorbereitet. Dies beinhaltet das Fasten zu den Mahlzeiten 6 Stunden und zu den wässrigen Getränken 1 Stunde vor Narkoseeinleitung und Prämedikation mit Beruhigungsmitteln nach Ermessen des verantwortlichen Anästhesisten. Um die Angst vor der Einführung zu reduzieren, wird die Anwesenheit der Eltern erlaubt und gefördert. Wahl der Induktionstechnik (Maske oder intravenös), Wahl des Atemwegsmanagementgeräts (orale Sonde (Portex (Smiths Medical International Ltd. Bound, Kent, CT21 6JL, UK) oder Ruesch (Teleflex Medical, Westmeath, Irland)) oder Larynxmaske (AmbuR AuraStraightTM, Ambu A/S, Ballerup, Dänemark) und Mittel zur Aufrechterhaltung der Anästhesie sind nach Vorliebe des Anästhesisten. Nach der Induktion erhalten die Kinder eine i.v. Linie (BD VenflonTM Pro, Becton Dickinson Infusion Therapy AB, Helsingborg, Schweden) und ein Bolus von Fentanyl (Fentanyl B.Braun; B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland) 3 mcg/kg. Erhaltungsflüssigkeit (Ringer-Acetat, Fresenius Kabi AB, Uppsala, Schweden) wird in der ersten Stunde mit einer Rate von 10 ml/kg infundiert und dann auf 5 ml/kg/h reduziert. Die Überwachung umfasst Elektrokardiogramm (EKG), nicht-invasiven Blutdruck (NIBP), Pulsoxymetrie, Speiseröhrentemperatur (IntelliVue MP70; ViCare Medical, Birkerød, Dänemark). Kinder werden durch druckkontrollierte Beatmung (Siesta I TS, DAMECA, Dänemark) mechanisch beatmet, wobei ein endtidaler Kohlendioxidgehalt (CO2) von 4,5–5,5 kPa angestrebt wird. Der Fluss des inspiratorischen Sauerstoffs FiO2 wird auf 45 % eingestellt. Die Anästhesietiefe wird klinisch beobachtet und bei Bedarf angepasst. Alle Kinder erhalten Paracetamol i.v. (Para15mg/kg nach Induktion. Da dies kein Abteilungsstandard ist, erhalten Kinder kein Ondansetron oder Steroid zur Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV).

Das Tourniquet wird positioniert und der Aufblasdruck nach Wahl des Chirurgen angelegt. Zum Zeitpunkt der Tourniquet-Insufflation erhalten Kinder entweder einen intravenösen Bolus von Catapressan (CatapresR Ampullen 150 Mikrogramm in 1 ml, Injektionslösung, Boehringer Ingelheim Ltd., Berkshire, UK) (3 µg/kg) oder eine gleiche Menge i.v. Kochsalzlösung ( Natriumklorid B.Braun 9mg/ml, B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Deutschland). Fentanyl wird vom Anästhesisten nach Bedarf nach klinischem Ermessen ergänzt.

Nach der Operation werden die Kinder wach extubiert und zur Genesung gebracht. In der Genesung werden die Kinder gemäß dem Abteilungsstandard beobachtet und überwacht, der Pulsoxymetrie und Schmerzbewertung unter Verwendung des FLACC-Scores (<6 Jahre) und des VAS-Scores (>6 Jahre) umfasst. Das Vorhandensein von Übelkeit und Erbrechen wird gemäß den Abteilungsstandards registriert und behandelt. Die Verlegung der Kinder auf die pädiatrische Station erfolgt bei Bedarf, d. h. unter Einhaltung der Standards. Am 1. postoperativen Tag wird der Gesamtverbrauch an Opioiden 24 Stunden nach Verlegung in die Genesung summiert.

Perianästhetische Datenerfassung: Vitalparameter (Puls, mittlerer arterieller Druck in mmHg, Sauerstoffsättigung) werden alle 5 Minuten aufgezeichnet. Gesamtmengen in mg/kg von Propofol (intravenöse Erhaltungstherapie) oder endtidalem Sevofluran/Desfluran, aufgezeichnet zum Zeitpunkt der Inzision – Zeitpunkt der Tourniquet-Inflation und -Desufflation. Die Höhe des Tourniquet-Drucks und die Gesamtzeit der Insufflation (Gesamt-Tourniquet-Zeit) werden in Minuten aufgezeichnet. Die Gesamtmengen von Fentanyl (mcg/kg) und infundierter Flüssigkeit (ml/kg) werden registriert. Unerwünschte Ereignisse (Untersättigung < 90 %, Bradykardie und Hypotonie gemäß den Referenzwerten der European Pediatric Life Support (EPLS) für das Alter) werden registriert.

Genesung: Der FLACC/VAS-Score wird bei Ankunft und Entlassung aufgezeichnet. Wenn während der Genesung Schmerzen vorhanden sind, werden vor und nach dem Eingriff Punkte registriert. Die Gesamtmenge der Analgetika wird registriert. Das Auftreten von PONV wird registriert sowie Maßnahmen dagegen ergriffen. Das Auftreten eines Notfalldelirs wird registriert. Die Zeit bis zur Entladung wird registriert (in Minuten).

Die Verlegung der Kinder auf die pädiatrische Station erfolgt bei Bedarf, d. h. unter Einhaltung der Standards. Am 1. postoperativen Tag wird der Gesamtverbrauch an Opioiden 24 Stunden nach Verlegung in die Genesung summiert.

Die Untersucher wählten für die CLOTCH-Studie das Parallelgruppen-Design. In Übereinstimmung mit den ICH-GCP-Empfehlungen zu statistischen Grundsätzen für klinische Studien (E9) werden die primären Analysen Unterschiede in den primären und sekundären Endpunkten sein, die um Stratifizierungsvariablen (d. h. Mittel zur Aufrechterhaltung der Anästhesie (TIVA oder Inhalation), Tourniquet-Zeit und Tourniquet-Druckniveau, Altersgruppen < 1 Jahr, 1-6 Jahre, > 6 Jahre). Die Ermittler bewerten und berichten alle Ergebnisse als „Intention-to-treat“-Analyse, einschließlich aller randomisierten Kinder, die die Einschlusskriterien erfüllen und die Ausschlusskriterien nicht erfüllen, mit einer ständigen Zustimmung zur Teilnahme. Eine vollständige Fallanalyse wird durchgeführt, wenn der Gesamtanteil fehlender Daten weniger als 5 % beträgt. Wenn jedoch die Grenze von 5 % fehlender Daten überschritten wird und der Littles-Test statistisch signifikant ist, wird eine multiple Imputation verwendet und als primäres Ergebnis der Studie betrachtet, um Verzerrungen durch eine vollständige Fallanalyse zu reduzieren. Littles Test testet die Nullhypothese, dass die fehlenden Daten vollständig zufällig fehlen (MCAR). Ein p-Wert von weniger als 0,05 wird normalerweise so interpretiert, dass die fehlenden Daten nicht MCAR sind (d. h. entweder zufällig fehlend oder nicht zu ignorieren sind). Die Ermittler stellen „Worst-Case“- und „Best-Case“-Szenarien vor. p < 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet. Für jede Gruppe werden alle Kinder auf das primäre Ergebnis hin analysiert. Für jeden primären und sekundären Endpunkt werden die Ergebnisse und geschätzten Effektstärken mit einem Konfidenzintervall von 95 % bereitgestellt. Die Ermittler schließen Patienten mit schwerwiegenden Protokollverstößen aus, die als Nichterhalt der gesamten Arzneimitteldosis definiert sind. Die Ermittler führen statistische Analysen durch, bevor sie den Zuordnungscode offenlegen.

Die Studie bietet Vorteile für die Bevölkerung, die der minderjährige Studienteilnehmer repräsentiert. Diese umfassen

• Verbesserte Strategien zur Behandlung von Schmerzen nach der Verwendung von chirurgischen Tourniquets für die Extremitätenchirurgie
• Weniger Angst und Unbehagen nach der Operation aufgrund geringerer Schmerzen
• Beschleunigte postoperative Mobilisierung – ein wichtiger Faktor, um immobilitätsbedingte Komplikationen (Lungeninfektionen, Obstipation) zu vermeiden
• Reduzierte Zeit bis zur oralen Einnahme, was in allen Altersgruppen äußerst wichtig ist, aber entscheidend für Säuglinge, die einen hohen Stoffwechsel haben und daher aufgrund der anaeroben Energieproduktion einem hohen Risiko für Komplikationen ausgesetzt sind.