Clonidin til Tourniquet-relaterede smerter hos børn (CLOTCH)

Pædiatrisk operation af øvre og nedre ekstremiteter kræver ofte håndtering af fint væv. Forebyggelsen af ​​blodgennemstrømning til en lem gør det muligt at udføre kirurgiske procedurer med forbedret nøjagtighed, sikkerhed og hastighed. Kirurgiske tourniquets, komprimeringsanordninger, der bruges til at kontrollere venøs og arteriel cirkulation til en ekstremitet, gør det muligt for kirurgerne at arbejde i et blodløst operationsområde.

Tourniquet-relaterede komplikationer omfatter stærke smerter under og efter proceduren.

Hos spædbørn og børn udføres kirurgiske indgreb under generel anæstesi (GA), der omfatter standard analgetika og anæstesivedligeholdelsesmedicin. Hvis der anvendes en oppustelig tourniquet, kræves der ofte supplerende opioidanalgetika for at lindre postoperative smerter. Denne kliniske observation er i overensstemmelse med tidligere rapporterede data. Hos voksne patienter er kirurgiske ekstremitetsprocedurer, der kræver tourniquet, velkendte for at være smertefulde. Som følge heraf udsættes spædbørn og børn for længerevarende ophold i opvågningsafdelingen. Mobilisering og henvisning til et mere børnevenligt miljø kan blive forsinket.

Mange interventioner og forskellige medikamenter er blevet afprøvet for at forbedre postoperativ analgesi hos pædiatriske patienter. Blandt disse Clonidin, primært en alfa-2-adrenoceptoragonist. Clonidin stimulerer alfa-2-adrenoceptorer i hjernestammen og aktiverer dermed hæmmende neuroner, hvilket resulterer i reduceret sympatisk udstrømning fra CNS.

I flere undersøgelser har clonidin givet oralt eller rektalt før anæstesi vist sig at reducere opioidbrug og mindske niveauet af smerte. Derudover reducerer clonidin forekomsten af ​​postoperativ agitation. Som en adjuvans til centrale eller perifere nerveblokke forlænger clonidin effektivt analgesien. Virkningen af ​​clonidin er også blevet undersøgt i kliniske undersøgelser med pædiatriske ADHD-patienter Tourettes syndrom og stammen. Effekten af ​​Clonidin under disse tilstande er ikke blevet påvist.

Clonidin er en smags- og lugt mindre flydende, fuldstændig uigennemsigtig. Selvom clonidin er blevet bredt undersøgt i den pædiatriske population, har hovedresultatet af undersøgelser været emergens delirium. I eksisterende litteratur varierer indgivelsesmåderne fra intravenøs, rektal, epidural eller oral dosering. Intravenøse enkeltbolusdoser varierer fra 1,5 - 4 mcg/kg. En nylig undersøgelse omfattede næsten 400 patienter og fik 3 mcg/kg kropsvægt uden forekomst af alvorlige hændelser. Baseret på disse resultater valgte efterforskerne at administrere 3mcg/kg kropsvægt som en enkelt bolus i vores nuværende undersøgelse.

Alle resultater er objektive mål (mg/kg kropsvægt, tidsudholdenhed) eller validerede evalueringsskalaer (FLACC/VAS-score, PAED-skala).

Morfin anvendes i vid udstrækning til postoperativ smertelindring, hvor den intravenøse administration er den mest potente. Morfin er dog kendt for at have adskillige bivirkninger (langvarig sedation, kvalme og opkastning, afvisning af oral indtagelse og samtidig dehydrering) og kan være farlig for visse børn, som oplever alvorlig respirationsdepression. Derfor er en reduktion af den samlede dosis afgørende, især efter henvisning til pædiatrisk afdeling, hvor overvågningsmidler reduceres til intermitterende observation og vurdering af vitale parametre (iltmætning med pulsoxymetri, hjertefrekvens og blodtryk) er kun muligt sporadisk.

Det samme gælder for smerte og vurdering af smerte ved hjælp af enten FLACC eller VAS skalaer.

Tidspunkt for inddrivelse bør holdes på et minimum af varighed på grund af høj omsætning i vores driftsfaciliteter. Enhver unødvendig forlængelse af restitutionstiden bør derfor undgås.

Vurdering af både primære og sekundære resultater er en del af standardbehandling og dokumentation af anæstesikonduktans, recovery og post-recovery behandling på pædiatrisk afdeling. Disse oplysninger er derfor let tilgængelige, men vil blive registreret i kildedatablade. Efter at den enkelte deltager har afsluttet undersøgelsen, vil den samlede mængde morfin administreret på den pædiatriske afdeling fra TREC-END til T24 blive registreret af undersøgelsens efterforskere.

Forud for enhver form for planlagt operation tilses patienterne på ambulatoriets klinikker på Ortopædkirurgisk Afdeling. Hvis patienten er under 15 år og er planlagt til ekstremitetsoperation med brug af kirurgisk tourniquet, udleverer kirurgen forældreinformationsmateriale. Yderligere vil han/hun spørge, om forældre vil give deres accept til at modtage et telefonopkald 1-3 dage før operationsdatoen. Hvis forældrene godkender det, vil undersøgelsens efterforskere kontakte forældrene og informere dem om undersøgelsen.

Hvis forældre indvilliger i at deltage i undersøgelsen, vil en skriftlig samtykkeerklæring blive fremvist på operationsdagen af ​​en af ​​undersøgelsens efterforskere, som forældrene kan underskrive før indledning af anæstesi. Der vil ikke være adgang til elektroniske patientjournaler, før der er givet skriftligt samtykke til studiedeltagelse.

Alle inklusions- og eksklusionskriterier er let tilgængelige i alle anamneseskemaer udfyldt i det elektroniske patientdatainstrument på Odense Universitetshospital. Da inklusionskriterier omfatter 'planlagte procedurer', vil kvindelige forsøgsdeltagere i fertile aldre derfor ikke være gravide, da graviditet er en kontraindikation mod elektiv/ikke-urgent operation med samtidig GA.

På operationsdagen vil børn blive forberedt efter afdelingens standard. Dette inkluderer faste til måltider 6 timer og for vandige drikkevarer 1 time før anæstesiinduktion og præmedicinering med beroligende midler efter den ansvarlige anæstesilæges skøn. For at reducere før-induktionsangst vil forældres tilstedeværelse være tilladt og opmuntret. Valg af induktionsteknik (maske eller intravenøs), valg af luftvejsstyringsanordning (oral tube (portex (Smiths Medical International Ltd. Bound, Kent, CT21 6JL, UK) eller Ruesch (Teleflex Medical, Westmeath, Irland)) eller larynxmaske (AmbuR AuraStraightTM, Ambu A/S, Ballerup, Danmark) og midler til vedligeholdelse af anæstesi er i henhold til anæstesilægers præference. Efter introduktion får børn en i.v. linje (BD VenflonTM Pro, Becton Dickinson Infusion Therapy AB, Helsingborg, Sverige) og en bolus af fentanyl (Fentanyl B.Braun; B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Tyskland) 3mcg/kg. Vedligeholdelsesvæske (Ringer's Acetate, Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sverige) vil blive infunderet med en hastighed på 10 ml/kg den første time og derefter reduceret til 5 ml/kg/time. Monitorering vil omfatte elektrokardiogram (EKG), non-invasivt blodtryk (NIBP), pulsoxymetri, esohageal temperatur (IntelliVue MP70; ViCare Medical, Birkerød, Danmark). Børn vil blive ventileret mekanisk ved hjælp af trykstyret ventilation (Siesta I TS, DAMECA, Danmark) med sigte på kuldioxid (CO2) i endevandet på 4,5-5,5 kPa. Flow af inspiratorisk oxygen FiO2 indstilles til 45 %. Anæstesidybden vil blive observeret klinisk og justeret efter behov. Alle børn får paracetamol i.v. (Para15mg/kg efter induktion. Da det ikke er afdelingsstandard, vil børn ikke modtage ondansetron eller steroid til profylakse af postoperativ kvalme og opkastning (PONV).

Tourniquet vil blive placeret, og oppustningstrykket påføres i henhold til kirurgens valg. På tidspunktet for tourniquet insufflation vil børn modtage enten en intravenøs bolus af Catapressan (CatapresR ampuller 150 mikrogram i 1 ml, opløsning til injektion, Boehringer Ingelheim Ltd., Berkshire, UK) (3 mcg/kg) eller en tilsvarende mængde IV saltvand ( Natriumklorid B.Braun 9mg/ml, B.Braun Melsungen AG, Melsungen, Tyskland). Fentanyl vil blive suppleret af anæstesilægen efter behov i henhold til klinisk vurdering.

Efter operationen vil børn være vågne ekstuberet og overført til bedring. Under bedring vil børn blive observeret og overvåget i henhold til afdelingsstandard, omfattende pulsoxymetri og smertevurdering ved hjælp af FLACC-score (<6 år) og VAS-score (>6 år). Tilstedeværelse af kvalme og opkastning vil blive registreret og behandlet i henhold til afdelingens standard. Børn vil blive overført til pædiatrisk afdeling, når det er relevant, det er i overensstemmelse med standarderne. På 1. postoperative dag vil det samlede forbrug af opioider 24 timer efter overførsel til bedring blive opsummeret.

Peri-anæstesidataindsamling: vitale parametre (puls, middelarterietryk i mmHg, iltmætning) vil blive registreret hvert 5. minut. Samlede mængder i mg/kg af Propofol (intravenøs vedligeholdelse) eller end-tidal sevofluran/desfluran registreret på tidspunktet for incisionen - tidspunktet for tourniquet-oppustning og desuflation. Niveauet af tourniquet-tryk og den samlede tid for insufflation (total-tourniquet-tid) vil blive registreret i minutter. Samlede mængder af fentanyl (mcg/kg) og infunderet væske (ml/kg) vil blive registreret. Bivirkninger (desaturation <90 %, bradykardi og hypotension i henhold til European Pediatric Life Support (EPLS) referenceværdier for alder) vil blive registreret.

Genopretning: FLACC/VAS-score vil blive registreret ved ankomst og udskrivning. Hvis der er smerter under bedring, vil scores blive registreret før og efter intervention. Den samlede mængde analgetika vil blive registreret. Forekomst af PONV vil blive registreret såvel som indgreb i forhold til. Forekomst af nøddelirium vil blive registreret. Tid til udskrivning vil blive registreret (i minutter).

Børn vil blive overført til pædiatrisk afdeling, når det er relevant, det er i overensstemmelse med standarderne. På 1. postoperative dag vil det samlede forbrug af opioider 24 timer efter overførsel til bedring blive opsummeret.

Efterforskerne valgte parallelgruppedesignet til CLOTCH-studiet. I overensstemmelse med ICH-GCP-anbefalinger om statistiske principper for kliniske forsøg (E9), vil de primære analyser være forskelle i primære og sekundære resultater justeret for stratifikationsvariabler (dvs. midler til vedligeholdelse af anæstesi (TIVA eller Inhalation), turneringstid og belastningstrykniveau, aldersgrupper <1 år, 1-6 år, >6 år). Efterforskerne vil vurdere og rapportere alle resultater som "intention-to-treat"-analyse, herunder alle randomiserede børn, der opfylder inklusionskriterierne og ikke opfylder eksklusionskriterierne med et stående samtykke til at deltage. Fuldstændig case-analyse vil blive udført, hvis det samlede niveau af manglende data er mindre end 5 %. Men hvis grænsen på 5 % manglende data overskrides, og hvis Littles' test er statistisk signifikant, vil multipel imputation blive brugt og betragtet som det primære resultat af forsøget for at reducere bias fra komplet case-analyse. Littles test tester nulhypotesen om, at de manglende data er Missing Completely At Random (MCAR). En p-værdi på mindre end 0,05 fortolkes normalt som værende, at de manglende data ikke er MCAR (dvs. enten mangler tilfældigt eller ikke kan ignoreres). Efterforskerne vil præsentere "worst-case" og "best-case" scenarier. p < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. For hver gruppe vil alle børn blive analyseret for det primære resultat. For hvert primært og sekundært resultat vil resultaterne og de estimerede effektstørrelser med 95 % konfidensinterval blive angivet. Efterforskerne vil udelukke patienter med større protokolovertrædelser defineret som manglende modtagelse af den samlede lægemiddeldosis. Efterforskerne vil udføre statistiske analyser, før de afslører tildelingskoden.

Forsøget giver fordele for befolkningen, som den mindreårige studiedeltager repræsenterer. Disse omfatter

• Forbedrede strategier til behandling af smerter efter brug af kirurgiske tourniquets til ekstremitetskirurgi
• Reduceret angst og ubehag postoperativt på grund af reduceret smerteniveau
• Accelereret mobilisering postoperativt - en vigtig faktor for at forhindre immobilitetsrelaterede komplikationer (lungeinfektioner, obstipation)
• Reduceret-tid-til-oral-indtagelse, hvilket er ekstremt vigtigt i alle aldersgrupper, men afgørende for spædbørn, som har et højt stofskifte og derfor er i høj risiko for komplikationer på grund af anaerob energiproduktion.