DNA 指导的二线辅助治疗用于高残留风险、II-III 期、激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌 (DARE)
循环肿瘤 DNA 指导的二线辅助治疗高残留风险、II-III 期、激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌的随机 II 期试验
研究概览
详细说明
监测人群和 ctDNA 筛查（最多 1000 名患者）：临床高风险、II-III 期、ER 阳性、HER2-、目前正在接受芳香化酶抑制剂或他莫昔芬辅助内分泌治疗的乳腺癌患者有资格进行 ctDNA 筛查，如果他们满足以下任何一项高复发风险标准：(i) 通过 PREDICT、RSPC 或 CTS5（对于晚期复发）计算的远处复发或死亡预测风险等于或大于 15%，(ii) 四个或更多无论肿瘤大小如何，腋窝淋巴结阳性或同侧锁骨上受累，(iii) 原发肿瘤等于或大于 5 厘米，无论淋巴结状态如何，(iv) 有 1-3 个阳性淋巴结的患者，无论肿瘤大小如何，如果至少以下情况之一也是正确的：3 级组织学、大于或等于 3 cm 的肿瘤大小、高分子风险评分（即 Oncotype Dx 复发评分 (RS) > 26，MammaPrint 高风险，EndoPredict > 4，Prosigna 评分 > 60)。
为了开始 ctDNA 监测，患者目前必须正在接受内分泌治疗，并且已经完成至少 6 个月但不超过 7 年的治疗，并且计划进行至少 3 年以上的辅助内分泌治疗且无远处复发。 允许先前的辅助 CDK4/6 治疗，但自完成 CDK4/6 治疗并参加本研究的 ctDNA 监测以来必须至少过去 12 个月。 但是，PENELOPE 和 PALLAS 临床试验的参与者不符合资格。
为了进行筛查，患者将在常规随访门诊期间接受 Signatera 测试。 目前的 ASCO/NCCN 乳腺癌实践指南建议每 4 到 6 个月进行一次随访，具体由主治医师决定。 研究人员预计，根据 ER 阳性乳腺癌的年复发风险率，初步诊断后 1-5 年患者的筛查阳性率最高。 然而，由于高达 50% 的复发发生在随访 5 年后，如果患者符合高风险标准，研究人员允许在开始辅助内分泌治疗后长达 7 年的时间开始 ctDNA 筛查。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Arizona
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Tucson、Arizona、美国、85724
- University of Arizona Cancer Center
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California
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Los Angeles、California、美国、90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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Los Angeles、California、美国、90033
- USC/Norris Comprehensive Cancer Center
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- University of Colorado Cancer Center
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Golden、Colorado、美国、80401
- Intermountain
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06510
- Yale Cancer Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Winship Cancer Institute of Emory University
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Louisiana
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New Orleans、Louisiana、美国、70112
- Louisiana State University Health Sciences Center- New Orleans
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Nebraska
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Lincoln、Nebraska、美国、68516
- Cancer Partners of Nebraska
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New Mexico
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Albuquerque、New Mexico、美国、87131
- New Mexico Cancer Care Alliance
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New York
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New York、New York、美国、10029
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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Stony Brook、New York、美国、11794
- Stony Brook University Cancer Center
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- The Ohio State University Wexner Medical Center James Cancer Hospital
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Oklahoma
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Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
- Stephenson Cancer Center
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97239
- Oregon Health and Science University
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Texas
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Laredo、Texas、美国、78041
- PRiSMs Group
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Virginia
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Richmond、Virginia、美国、23229
- Virginia Cancer Institute
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98104
- Swedish Cancer Institute
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、美国、53792
- University of Wisconsin Clinical Science Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 4.1.1。 男性或女性患者的 II 期或 III 期、HER2 阴性、ER 阳性浸润性乳腺癌。 对于这项研究，ER 阳性被定义为免疫组织化学 ER 阳性等于或大于 10%，与孕激素受体 (PR) 状态无关。 PR 阳性但 ER 阴性的癌症患者不符合条件。 HER2 阴性状态根据 ASCO/CAP 2018 实践指南定义。
(i) 如果患者有来自两个部位的同步双侧 ER+ 乳腺癌组织，则应将其提交给 Natera 以进行 ctDNA 检测。
(ii) 多灶性/多中心肿瘤患者符合条件，应提交最大的癌症病灶进行检测。 所有肿瘤都必须符合 HER2 和 ER+ 状态的病理学标准。
(iii) 为了。 接受新辅助治疗且诊断性活检（治疗前）和手术病理学（新辅助治疗后）的 ER 和 HER2 结果不一致的患者，治疗后标本的 ER+ 和 HER2- 状态决定资格。
4.1.2. 目前正在服用芳香化酶抑制剂或他莫昔芬作为辅助内分泌治疗，并且已完成至少 6 个月（即 24 周），但不超过 7 年，计划再进行 3 年的内分泌治疗。 患者可以在辅助内分泌治疗的前 6 个月内登记参加研究的筛选阶段，但第一次 ctDNA 检测必须在内分泌治疗后 6 个月或之后进行。
(i) 允许辅助双膦酸盐治疗。 (ii) 随机接受氟维司群治疗的绝经前患者需要 LHRH 类似物。
4.1.3. 定义为以下任何一项的临床和病理复发高风险：(i) 使用 ePREDICT V2.1 (https://breast.predict.nhs.uk/tool)，10 年内至少有 15% 的预测死亡风险，或 (ii) 使用 RSPC (https://tools.genomichalth.com/Tools/RSPCTool.aspx) 在 10 年内发生远处转移的风险至少为 15% 或更高，或 (iii) 至少为 15% 或更高的风险10 年内远处转移 CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) 对于已完成至少 4 年辅助内分泌治疗的患者，或 (iv) 肿瘤大小 > 5 cm，无论淋巴结状态如何，或 (v) 1-3 个腋窝淋巴结受累且至少有以下情况之一；
- 肿瘤大小 > 3 厘米，
- 高组织学分级（例如 3 级）。
- 高基因组风险定义为 Oncotype Dx 复发评分 >26、EndoPredict 评分 >4、Prosigna 复发风险评分≥60 或 Mammaprint 高风险。
(vi) 接受过术前（新辅助）化疗的患者必须：
- 大于或等于 3 cm 浸润性残留癌，无论淋巴结状态和 3 级疾病或 RS>26/MammPrint 高/Prosigna 高/Endopredict 高状态，或
- 大于或等于 1 厘米浸润性残留癌 (ypT1c) 和至少 1 个阳性淋巴结 (ypN+) 和 3 级疾病，或 RS>26，或 MammPrint 高，或 Endopredict 高或 Prosigna 高状态。
4.1.4. 患者必须有来自原发肿瘤的 FFPE 组织可用于提交给 Natera 以进行 ctDNA 检测（有关组织提交说明，请参见附录 B）。
4.1.5. 签署并注明日期的知情同意书，包括愿意随机接受标准护理与氟维司群 + 哌柏西利。
4.2 治疗随机化的纳入和排除标准
随机化的纳入标准
4.2.1. Signatera 检测的 ctDNA 阳性，定义为血浆中 16 种癌症特异性标记物中的 2 种呈阳性。
4.2.2. 在本试验筛选阶段之外的商业测试中获得 Signatera 阳性结果的患者，如果符合其他资格标准，也有资格进行随机分组。
4.2.3. 胸部、腹部和骨盆的 CT 扫描没有转移性疾病的证据。
- 如果经放射科医师复查后影像学检查转移性疾病的可能性较低，则患者可能会进行随机分组。
- 影像学结果可疑但不确定的患者应进行诊断性活检，如果活检呈阴性，则患者符合随机分组的条件。
- 影像学检查结果为阳性的患者或活检证实为转移性疾病的患者不符合随机化条件。
4.2.4. 绝经前女性和男性患者必须愿意在试验治疗期间和对照组完成治疗后的额外 4 周以及最后一剂氟维司群后 2 年（如果随机分配）使用适当的避孕方法进入实验臂。
绝经后状态定义为：
- 记录的双侧卵巢切除术。
- 年龄 ≥ 60 岁。
- 年龄 < 60 岁且闭经连续 ≥ 12 个月且 FSH 和雌二醇水平在绝经后范围内（根据绝经后机构参考范围）。
充分的避孕被定义为一种高效的形式（即 禁欲、通过双侧输卵管结扎手术绝育、输精管结扎术）或两种有效形式（例如 非激素宫内节育器和避孕套/带杀精泡沫的封闭帽/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂）。
- 禁欲被解释为对异性性交的“真正禁欲”，因此是“周期性禁欲”（例如 日历、症状热、排卵后方法）和戒断（性交中断）被认为不是非常有效。
排除标准
4.1.5. 之前或目前接受过氟维司群治疗，或目前接受过 CDK4/6 抑制剂治疗，或之前 12 个月接受过治疗，或参加过 PENELOPE 和 PALLAS 临床试验。
4.1.6. 患者在参加该试验后不能开始参与另一项乳腺癌治疗性临床试验。
4.1.7. 当前或既往患有浸润性癌症（乳腺癌除外）的患者不符合资格，但以下情况除外：
- 充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌符合条件。
- 先前诊断为浸润性癌症的癌症幸存者，以治愈为目的接受治疗，在 5 年或更长时间内没有疾病复发的证据，并且被主治医师认为未来复发的风险较低，也符合条件。
4.1.8. 患有第二个 HER2 阳性或三阴性同时性乳腺癌的患者不符合条件。
随机化的排除标准
4.2.5. 已知有接受氟维司群和 palbociclib 禁忌症的患者或不能耐受这些药物的患者不符合条件。
- 中性粒细胞绝对计数小于<1000/mm3；
4.2.6. 研究者认为会导致不可接受的安全风险或损害对方案的遵守的任何并发的严重和不受控制的医疗状况，包括但不限于：
- 胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变口服药物的吸收（例如 克罗恩病、溃疡病、不受控制的慢性恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
- 肺炎、间质性肺病或肺纤维化病史。
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史（检测不是强制性的）。
- 已知的活动性乙型肝炎或丙型肝炎（检测不是强制性的）。
- 怀孕或哺乳的女性。
- 出血素质史（即 弥散性血管内凝血、凝血因子缺乏症），这会妨碍肌肉注射氟维司群或 LHRH 激动剂（如适用）。
4.2.7服用任何CYPC3A4强诱导剂和抑制剂的患者，不能改变。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：手臂A
Palbociclib/氟维司群组合
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4周周期
其他名称：
4周周期
其他名称：
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有源比较器：B臂
辅助治疗
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护理标准
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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监测/ctDNA 筛选阶段
大体时间：注册
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CtDNA 筛查（监测）阶段的主要目标是评估 ctDNA 检测的发生率（即
ctDNA 阳性）的 ER 阳性 HER2- 乳腺癌患者正在接受标准护理辅助内分泌治疗，但复发风险仍然很高。
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注册
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治疗阶段
大体时间：平均6年完成学业
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治疗随机阶段的主要目的是评估对于在辅助内分泌治疗期间可检测到循环肿瘤 DNA、无转移性疾病临床证据的 ER 阳性 HER2 阴性乳腺癌患者，哌柏西利加氟维司群与标准内分泌治疗相比是否能改善无复发生存期。
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平均6年完成学业
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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次要目标 1：临床明显转移或局部疾病与阳性 ctDNA 结果之间的可行性相关性。
大体时间：注册
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估计有临床明显转移或局部疾病（即
成像阳性）在第一次阳性 ctDNA 结果时。
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注册
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次要目标 5：安全性和耐受性——由 CTCAE V5.0 评估的与治疗相关的不良事件的参与者人数。
大体时间：通过学习完成，平均 6 年
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评估治疗的耐受性和安全性。
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通过学习完成，平均 6 年
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次要目标 2：功效 - 评估 ctDNA 阳性结果预测临床复发的能力。
大体时间：平均6年完成学业
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评估阳性 ctDNA 结果的阳性预测值和特异性，以预测随后的临床复发，并估计随机试验对照组的复发时间。
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平均6年完成学业
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次要目标 3：功效 - 评估 ctDNA 清除是否与改善无复发生存期和总生存期相关。
大体时间：平均6年完成学业
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旨在评估与哌柏西利加氟维司群组中的非清除相比，ctDNA 清除是否与改善的无复发生存期和总生存期相关。
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平均6年完成学业
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次要目标 4：疗效 - 评估联合用药组（哌柏西利加氟维司群）与对照组相比的疗效。
大体时间：平均6年完成学业
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评估哌柏西利加氟维司群与对照组相比是否改善了 (i) 3、6 和 24 个月时的 ctDNA 清除率，(ii) 无远处转移生存率，(iii) 无侵袭性疾病生存率，(iv) 总生存率，(v) ) 24 个月时无复发的患者人数。
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平均6年完成学业
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Lajos Pusztai, MD、Yale University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- DARE
计划个人参与者数据 (IPD)
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