Terapia adjuvante de segunda linha guiada por DNA para câncer de mama de alto risco residual, estágio II-III, receptor hormonal positivo, HER2 negativo (DARE)

Critério de inclusão:

- 4.1.1. Câncer de mama invasivo estágio II ou III, HER2 negativo, ER positivo em pacientes do sexo masculino ou feminino. Para este estudo, a positividade de ER é definida como igual ou superior a 10% de positividade de ER por imuno-histoquímica, independentemente do status do receptor de progesterona (PR). Pacientes com câncer PR positivo, mas ER negativo, não são elegíveis. O status HER2 negativo é definido de acordo com as diretrizes práticas ASCO/CAP 2018.

(i) se os pacientes tiverem tecido de câncer de mama ER+ bilateral síncrono de ambos os locais, devem ser submetidos a Natera para realizar testes de ctDNA.

(ii) pacientes com tumores multifocais/multicêntricos são elegíveis e o maior foco de câncer deve ser submetido a teste. Todos os tumores devem atender aos critérios patológicos para status HER2 e ER+.

(iii) Para. pacientes que receberam terapia neoadjuvante e têm resultados discordantes de ER e HER2 entre a biópsia diagnóstica (pré-tratamento) e a patologia cirúrgica (pós terapia neoadjuvante), o status de ER+ e HER2- da amostra pós-tratamento determinam a elegibilidade.

4.1.2. Atualmente tomando um inibidor de aromatase, ou tamoxifeno, como terapia endócrina adjuvante e completou pelo menos 6 meses (ou seja, 24 semanas), mas não mais de 7 anos com mais 3 anos planejados, de terapia endócrina. Os pacientes podem se inscrever para a fase de triagem do estudo nos primeiros 6 meses de terapia endócrina adjuvante, mas o primeiro teste de ctDNA deve ocorrer em ou após 6 meses de terapia endócrina.

(i) A terapia adjuvante com bisfosfonatos é permitida. (ii) Análogos de LHRH são necessários para pacientes na pré-menopausa randomizados para receber fulvestranto.

4.1.3. Alto risco clínico e patológico de recorrência definido como qualquer um dos seguintes: (i) Pelo menos 15% do risco previsto de morte em 10 anos usando ePREDICT V2.1 (https://breast.predict.nhs.uk/tool) , ou (ii) Pelo menos 15% ou mais de risco de metástase distante em 10 anos usando RSPC, (https://tools.genomichealth.com/Tools/RSPCTool.aspx), ou (iii) Pelo menos 15% ou mais de risco de metástase distante em 10 anos CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) para pacientes que completaram um mínimo de 4 anos de terapia endócrina adjuvante, ou (iv) Tamanho do tumor > 5 cm, independentemente do status do linfonodo, ou (v) 1-3 linfonodos axilares envolvidos e pelo menos um dos seguintes;

• Tamanho do tumor > 3 cm,
• Alto grau histológico (ex. grau 3).
• Alto risco genômico definido como Oncotype Dx Recurrence Score >26, EndoPredict score >4, risco Prosigna de pontuação de recorrência ≥ 60 ou alto risco Mammaprint.

(vi) Pacientes que receberam quimioterapia pré-operatória (neoadjuvante) devem ter:

• câncer residual invasivo maior ou igual a 3 cm, independentemente do estado nodal E doença de grau 3 ou RS>26/MammPrint High/Prosigna high/Endopredict high status, ou
• maior ou igual a 1 cm de câncer residual invasivo (ypT1c) e pelo menos 1 linfonodo positivo (ypN+) E doença de grau 3, ou RS>26, ou MammPrint High, ou Endopredict high ou Prosigna high status.

4.1.4. Os pacientes devem ter tecido FFPE do tumor primário disponível para envio ao Natera para realizar o ensaio de ctDNA (consulte o Apêndice B para instruções de envio de tecido).

4.1.5. Consentimento informado assinado e datado, incluindo a vontade de ser randomizado para tratamento padrão versus fulvestrant + palbociclibe.

4.2 Critérios de inclusão e exclusão para randomização do tratamento

Critérios de inclusão para randomização

4.2.1. positividade de ctDNA pelo ensaio Signatera, definido como 2 dos 16 marcadores específicos de câncer positivos no plasma.

4.2.2. Os pacientes com resultados Signatera positivos obtidos no contexto de testes comerciais, fora da fase de triagem deste estudo, também são elegíveis para randomização se atenderem a outros critérios de elegibilidade.

4.2.3. Nenhuma evidência de doença metastática na tomografia computadorizada de tórax, abdome e pelve.

• Se a imagem, após revisão com um radiologista, for de baixa probabilidade para doença metastática, os pacientes podem prosseguir para a randomização.
• Pacientes com resultados de imagem suspeitos, mas inconclusivos, devem ser submetidos a uma biópsia diagnóstica; se a biópsia for negativa, os pacientes são elegíveis para randomização.
• Pacientes com imagem positiva conclusiva de doença metastática, ou com doença metastática comprovada por biópsia, não são elegíveis para randomização.

4.2.4. Mulheres na pré-menopausa e pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o tratamento experimental e por 4 semanas adicionais após a conclusão do tratamento no braço de controle e por 2 anos após a última dose de fulvestrant, se randomizado no braço experimental.

O estado pós-menopausa é definido como:

• Ooforectomia bilateral documentada.
• Idade ≥ 60 anos.
• Idade < 60 anos e amenorreica por ≥ 12 meses consecutivos e níveis de FSH e estradiol na faixa pós-menopausa de acordo com a faixa de referência institucional para pós-menopausa.

A contracepção adequada é definida como UMA forma altamente eficaz (ou seja, abstinência, esterilização cirúrgica através de laqueadura bilateral, vasectomia) ou DUAS formas efetivas (por exemplo, DIU não hormonal e preservativo/tampa oclusiva com espuma espermicida/gel/filme/creme/supositório).

- A abstinência deve ser interpretada como "verdadeira abstinência" para relações heterossexuais e, portanto, "abstinência periódica" (p. calendário, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada (coito interrompido) não são considerados altamente eficazes.

Critério de exclusão

4.1.5. Tratamento anterior ou atual com fulvestranto, ou tratamento atual com um inibidor de CDK4/6, ou tratamento nos 12 meses anteriores, ou participantes dos ensaios clínicos PENELOPE e PALLAS.

4.1.6. Os pacientes não podem iniciar a participação em outro estudo clínico terapêutico para câncer de mama após a inscrição neste estudo.

4.1.7. Pacientes com câncer invasivo atual ou anterior, exceto câncer de mama, não são elegíveis, exceto:

• Carcinomas de células escamosas ou basais adequadamente tratados são elegíveis.
• Sobreviventes de câncer invasivo previamente diagnosticado, que foram tratados com intenção curativa, não têm evidência de recorrência da doença por 5 anos ou mais e são considerados de baixo risco para recorrência futura pelo médico assistente também são elegíveis.

4.1.8. Pacientes com um segundo câncer de mama HER2 positivo ou triplo negativo síncrono não são elegíveis.

Critérios de exclusão para randomização

4.2.5. Pacientes com contraindicações conhecidas para receber fulvestranto e palbociclibe ou aqueles que são incapazes de tolerar esses medicamentos não são elegíveis.

• Contagem absoluta de neutrófilos inferior a <1000/mm3;

4.2.6. Qualquer condição médica grave e descontrolada concomitante que, na opinião do investigador, cause riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometa a conformidade com o protocolo, incluindo, mas não se limitando a:

• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de medicamentos orais (p. doença de Crohn, doenças ulcerativas, náuseas crônicas não controladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• História de pneumonite, doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar.
• História conhecida do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (o teste não é obrigatório).
• Hepatite B ou Hepatite C ativa conhecida (o teste não é obrigatório).
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• História de diátese hemorrágica (ou seja, coagulação intravascular disseminada, deficiência do fator de coagulação) que impedem as injeções IM de fulvestranto ou agonista de LHRH, conforme aplicável.

4.2.7 Doentes a tomar quaisquer indutores e inibidores fortes do CYPC3A4 que não possam ser alterados.