Adjuvantní terapie druhé linie vedená DNA pro vysoké zbytkové riziko, stadium II-III, pozitivní hormonální receptor, HER2 negativní rakovina prsu (DARE)

Kritéria pro zařazení:

- 4.1.1. Stádium II nebo III, HER2 negativní, ER pozitivní invazivní karcinom prsu u mužských nebo ženských pacientů. Pro tuto studii je pozitivita ER definována jako rovná nebo větší než 10 % pozitivita ER podle imunohistochemie, bez ohledu na stav progesteronového receptoru (PR). Pacienti s PR pozitivním, ale ER negativním karcinomem nejsou způsobilí. HER2 negativní stav je definován podle praktických pokynů ASCO/CAP 2018.

(i) pokud mají pacientky synchronní bilaterální ER+ tkáň karcinomu prsu z obou lokalit, měla by být předložena společnosti Natera k provedení testování ctDNA.

(ii) pacienti s multifokálními/multicentrickými tumory jsou způsobilí a největší ohnisko rakoviny by mělo být předloženo k testování. Všechny nádory musí splňovat patologická kritéria pro stav HER2- a ER+.

(iii) Pro. pacienti, kteří podstoupili neoadjuvantní terapii a mají nesouhlasné výsledky ER a HER2 mezi diagnostickou biopsií (před léčbou) a chirurgickou patologií (po neoadjuvantní léčbě), určují způsobilost stav ER+ a HER2- ve vzorku po léčbě.

4.1.2. V současné době užíváte inhibitor aromatázy nebo tamoxifen jako adjuvantní endokrinní terapii a dokončili jste alespoň 6 měsíců (tj. 24 týdnů), ale ne více než 7 let s plánovanými 3 dalšími roky endokrinní terapie. Pacienti se mohou zaregistrovat do screeningové fáze studie během prvních 6 měsíců adjuvantní endokrinní terapie, ale první testování ctDNA musí proběhnout po 6 měsících endokrinní terapie nebo po ní.

(i) Adjuvantní léčba bisfosfonáty je povolena. (ii) Analogy LHRH jsou vyžadovány u premenopauzálních pacientek randomizovaných k užívání fulvestrantu.

4.1.3. Klinické a patologické vysoké riziko recidivy definované jako kterékoli z následujících: (i) Alespoň 15% předpokládané riziko úmrtí do 10 let pomocí ePREDICT V2.1 (https://breast.predict.nhs.uk/tool) nebo (ii) alespoň 15% nebo větší riziko vzdálených metastáz během 10 let pomocí RSPC, (https://tools.genomichealth.com/Tools/RSPCTool.aspx), nebo (iii) alespoň 15% nebo větší riziko vzdálených metastáz do 10 let CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) pro pacienty, kteří dokončili minimálně 4 roky adjuvantní endokrinní terapie, nebo (iv) Velikost nádoru > 5 cm, bez ohledu na stav lymfatických uzlin, nebo (v) 1-3 postižené axilární lymfatické uzliny a alespoň jeden z následujících;

• Velikost nádoru > 3 cm,
• Vysoký histologický stupeň (např. stupeň 3).
• Vysoké genomické riziko definované jako skóre recidivy Oncotype Dx >26, skóre EndoPredict >4, skóre rizika recidivy Prosigna ≥ 60 nebo vysoké riziko Mammaprint.

(vi) Pacienti, kteří podstoupili předoperační (neoadjuvantní) chemoterapii, musí mít buď:

• větší nebo rovna 3 cm invazivní reziduální karcinom bez ohledu na stav uzlin A onemocnění stupně 3 nebo RS>26/MammPrint High/Prosigna high/Endopredict high status, nebo
• větší nebo rovna 1 cm invazivní reziduální rakovina (ypT1c) a alespoň 1 pozitivní lymfatická uzlina (ypN+) A onemocnění stupně 3 nebo RS>26 nebo MammPrint High nebo Endopredict high nebo Prosigna vysoký stav.

4.1.4. Pacienti musí mít k dispozici tkáň FFPE z primárního nádoru, kterou mohou předložit společnosti Natera k provedení testu ctDNA (pokyny k odeslání tkáně viz příloha B).

4.1.5. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas, včetně ochoty být randomizován ke standardní péči versus fulvestrant + palbociklib.

4.2 Kritéria pro zařazení a vyloučení pro randomizaci léčby

Kritéria pro zařazení do randomizace

4.2.1. Pozitivita ctDNA testem Signatera, definovaná jako 2 ze 16 specifických markerů rakoviny pozitivních v plazmě.

4.2.2. Pacienti s pozitivními výsledky Signatera získanými v kontextu komerčního testování mimo fázi screeningu této studie jsou rovněž způsobilí k randomizaci, pokud splňují další kritéria způsobilosti.

4.2.3. Žádné známky metastatického onemocnění na CT vyšetření hrudníku, břicha a pánve.

• Pokud zobrazení po kontrole radiologem vykazuje nízkou pravděpodobnost metastatického onemocnění, mohou pacienti přistoupit k randomizaci.
• Pacienti s podezřelými, ale neprůkaznými výsledky zobrazení by měli podstoupit diagnostickou biopsii, pokud je biopsie negativní, pacienti jsou způsobilí k randomizaci.
• Pacienti s pozitivním zobrazením, které je průkazné pro metastatické onemocnění, nebo s biopsií prokázaným metastatickým onemocněním, nejsou způsobilí pro randomizaci.

4.2.4. Premenopauzální ženy a muži musí být ochotni používat vhodnou metodu antikoncepce po dobu trvání zkušební léčby a další 4 týdny po ukončení léčby v kontrolní větvi a po dobu 2 let po poslední dávce fulvestrantu, pokud jsou randomizováni do experimentální paže.

Postmenopauzální stav je definován jako:

• Dokumentovaná bilaterální ooforektomie.
• Věk ≥ 60 let.
• Věk < 60 let a amenorea po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců a hladiny FSH a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí podle ústavního referenčního rozmezí pro postmenopauzu.

Adekvátní antikoncepce je definována jako JEDNA vysoce účinná forma (tj. abstinence, chirurgická sterilizace prostřednictvím bilaterální tubární ligace, vazektomie) nebo DVĚ účinné formy (např. nehormonální IUD a kondom / okluzivní čepice se spermicidní pěnou / gel / film / krém / čípek).

- Abstinenci je třeba vykládat jako „skutečnou abstinenci“ pro heterosexuální styk, a tedy „periodickou abstinenci“ (např. kalendářní, symptotermální, postovulační metody) a vysazení (coitus interruptus) nejsou považovány za vysoce účinné.

Kritéria vyloučení

4.1.5. Předchozí nebo současná léčba fulvestrantem nebo současná léčba inhibitorem CDK4/6 nebo léčba v předchozích 12 měsících nebo účastníci klinických studií PENELOPE a PALLAS.

4.1.6. Po zařazení do této studie se pacientky nemohou zúčastnit další terapeutické klinické studie pro rakovinu prsu.

4.1.7. Pacienti se současnou nebo minulou invazivní rakovinou jinou než rakovinou prsu nejsou způsobilí, s výjimkou:

• Vhodný je adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Způsobilí jsou také pacienti, kteří přežili dříve diagnostikovanou invazivní rakovinu, kteří byli léčeni s kurativním záměrem, nemají známky recidivy onemocnění po dobu 5 let nebo déle a ošetřující lékař je považuje za nízké riziko budoucí recidivy.

4.1.8. Pacientky s druhým HER2 pozitivním nebo trojnásobně negativním synchronním karcinomem prsu nejsou způsobilé.

Vylučovací kritéria pro randomizaci

4.2.5. Pacienti se známými kontraindikacemi pro podávání fulvestrantu a palbociklibu nebo ti, kteří nejsou schopni tyto léky tolerovat, nejsou způsobilí.

• Absolutní počet neutrofilů nižší než <1000/mm3;

4.2.6. Jakýkoli souběžný závažný a nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozil dodržování protokolu, mimo jiné včetně:

• Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálních léků (např. Crohnova choroba, ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná chronická nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Pneumonitida, intersticiální plicní onemocnění nebo plicní fibróza v anamnéze.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (testování není povinné).
• Známá aktivní hepatitida B nebo hepatitida C (testování není povinné).
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Krvácející diatéza v anamnéze (tj. diseminovaná intravaskulární koagulace, nedostatek koagulačního faktoru), které znemožňují IM injekce fulvestrantu nebo agonisty LHRH podle potřeby.

4.2.7 Pacienti užívající jakékoli silné induktory a inhibitory CYPC3A4, které nelze změnit.