Terapia adiuvante di seconda linea guidata dal DNA per rischio residuo elevato, stadio II-III, recettore ormonale positivo, carcinoma mammario HER2 negativo (DARE)

Criterio di inclusione:

- 4.1.1. Carcinoma mammario invasivo in stadio II o III, HER2 negativo, ER positivo in pazienti di sesso maschile o femminile. Per questo studio, la positività ER è definita come pari o superiore al 10% di positività ER mediante immunoistochimica, indipendentemente dallo stato del recettore del progesterone (PR). I pazienti con cancro PR positivo ma ER negativo non sono ammissibili. Lo stato negativo di HER2 è definito secondo le linee guida pratiche ASCO/CAP 2018.

(i) se i pazienti hanno tessuto di carcinoma mammario ER+ bilaterale sincrono da entrambi i siti devono essere inviati a Natera per eseguire il test del ctDNA.

(ii) i pazienti con tumori multifocali/multicentrici sono eleggibili e il tumore più esteso deve essere sottoposto a test. Tutti i tumori devono soddisfare i criteri patologici per lo stato HER2 e ER+.

(iii) Per. pazienti che hanno ricevuto terapia neoadiuvante e hanno risultati ER e HER2 discordanti tra la biopsia diagnostica (pre-trattamento) e la patologia chirurgica (terapia post-neoadiuvante), lo stato ER+ e HER2- del campione post-trattamento determinano l'idoneità.

4.1.2. Attualmente sta assumendo un inibitore dell'aromatasi, o tamoxifene, come terapia endocrina adiuvante e ha completato almeno 6 mesi (es. 24 settimane), ma non più di 7 anni con altri 3 anni previsti, di terapia endocrina. I pazienti possono registrarsi per la fase di screening dello studio entro i primi 6 mesi di terapia endocrina adiuvante, ma il primo test del ctDNA deve avvenire a, o dopo, 6 mesi di terapia endocrina.

(i) È consentita la terapia adiuvante con bifosfonati. (ii) Gli analoghi dell'LHRH sono richiesti per le pazienti in premenopausa randomizzate a ricevere fulvestrant.

4.1.3. Alto rischio clinico e patologico di recidiva definito come uno qualsiasi dei seguenti: (i) Almeno il 15% di rischio previsto di morte entro 10 anni utilizzando ePREDICT V2.1 (https://breast.predict.nhs.uk/tool) , o (ii) Almeno il 15% o più di rischio di metastasi a distanza entro 10 anni utilizzando RSPC, (https://tools.genomichealth.com/Tools/RSPCTool.aspx), o (iii) Almeno il 15% o più di rischio di metastasi a distanza entro 10 anni CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) per i pazienti che hanno completato un minimo di 4 anni di terapia endocrina adiuvante, o (iv) dimensione del tumore > 5 cm, indipendentemente dallo stato linfonodale, o (v) 1-3 linfonodi ascellari coinvolti e almeno uno dei seguenti;

• Dimensioni del tumore > 3 cm,
• Elevato grado istologico (es. livello 3).
• Alto rischio genomico definito come Oncotype Dx Recurrence Score >26, EndoPredict score >4, Prosigna risk of recurrence score ≥ 60, o Mammaprint high risk.

(vi) I pazienti che hanno ricevuto chemioterapia preoperatoria (neoadiuvante) devono avere:

• tumore residuo invasivo maggiore o uguale a 3 cm indipendentemente dallo stato linfonodale E malattia di grado 3 o RS>26/MammPrint alto/Prosigna alto/Endopredict alto stato, o
• carcinoma residuo invasivo maggiore o uguale a 1 cm (ypT1c) e almeno 1 linfonodo positivo (ypN+) E malattia di grado 3, o RS>26, o stato MammPrint alto, o Endopredict alto o Prosigna alto.

4.1.4. I pazienti devono disporre di tessuto FFPE del tumore primario disponibile per l'invio a Natera per eseguire il test del ctDNA (vedere l'Appendice B per le istruzioni per l'invio del tessuto).

4.1.5. Consenso informato firmato e datato, inclusa la disponibilità a essere randomizzato allo standard di cura rispetto a fulvestrant + palbociclib.

4.2 Criteri di inclusione ed esclusione per la randomizzazione del trattamento

Criteri di inclusione per la randomizzazione

4.2.1. positività al ctDNA mediante il test Signatera, definita come 2 dei 16 marcatori specifici del cancro positivi nel plasma.

4.2.2. Anche i pazienti con risultati positivi a Signatera ottenuti nel contesto di test commerciali, al di fuori della fase di screening di questo studio, sono idonei per la randomizzazione se soddisfano altri criteri di ammissibilità.

4.2.3. Nessuna evidenza di malattia metastatica alla TAC del torace, dell'addome e del bacino.

• Se l'imaging, dopo la revisione con un radiologo, ha una bassa probabilità di malattia metastatica, i pazienti possono procedere alla randomizzazione.
• I pazienti con risultati di imaging sospetti ma inconcludenti devono essere sottoposti a biopsia diagnostica, se la biopsia è negativa i pazienti sono idonei per la randomizzazione.
• I pazienti con imaging positivo che è conclusivo di malattia metastatica o con malattia metastatica comprovata da biopsia non sono idonei per la randomizzazione.

4.2.4. Le donne in pre-menopausa e i pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata del trattamento sperimentale e per 4 settimane aggiuntive dopo il completamento del trattamento nel braccio di controllo e per 2 anni dopo l'ultima dose di fulvestrant, se randomizzato nel braccio sperimentale.

Lo stato postmenopausale è definito come:

• Ovariectomia bilaterale documentata.
• Età ≥ 60 anni.
• Età < 60 anni e amenorrea per ≥ 12 mesi consecutivi e livelli di FSH ed estradiolo nel range post-menopausa secondo il range di riferimento istituzionale per la post-menopausa.

Una contraccezione adeguata è definita come UNA forma altamente efficace (es. astinenza, sterilizzazione chirurgica mediante legatura bilaterale delle tube, vasectomia) o DUE forme efficaci (ad es. IUD non ormonale e preservativo/cappuccio occlusivo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida).

- L'astinenza va interpretata come "vera astinenza" per i rapporti eterosessuali e quindi "astinenza periodica" (es. calendario, sintotermico, post-ovulazione) e l'astinenza (coitus interruptus) non sono considerati altamente efficaci.

Criteri di esclusione

4.1.5. Trattamento precedente o in corso con fulvestrant, o trattamento in corso con un inibitore CDK4/6, o trattamento nei 12 mesi precedenti, o partecipanti agli studi clinici PENELOPE e PALLAS.

4.1.6. I pazienti non possono iniziare la partecipazione a un altro studio clinico terapeutico per il carcinoma mammario dopo l'arruolamento in questo studio.

4.1.7. I pazienti con cancro invasivo in atto o pregresso, diverso dal cancro al seno, non sono ammissibili, ad eccezione di:

• È ammissibile il carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato.
• Sono ammissibili anche i sopravvissuti al cancro di un cancro invasivo precedentemente diagnosticato, che sono stati trattati con intento curativo, non hanno evidenza di recidiva della malattia per 5 anni o più e sono considerati a basso rischio di recidiva futura dal medico curante.

4.1.8. Le pazienti con un secondo carcinoma mammario sincrono HER2 positivo o triplo negativo non sono idonee.

Criteri di esclusione per la randomizzazione

4.2.5. I pazienti con controindicazioni note a ricevere fulvestrant e palbociclib o coloro che non sono in grado di tollerare questi farmaci non sono idonei.

• Conta assoluta dei neutrofili inferiore a <1000/mm3;

4.2.6. Qualsiasi condizione medica concomitante grave e incontrollata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, causerebbe rischi per la sicurezza inaccettabili o comprometterebbe la conformità al protocollo, inclusi ma non limitati a:

• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di farmaci per via orale (ad es. morbo di Crohn, malattie ulcerose, nausea cronica incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Storia di polmonite, malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare.
• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test non è obbligatorio).
• Epatite attiva nota B o epatite C (il test non è obbligatorio).
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Storia di diatesi emorragica (es. coagulazione intravascolare disseminata, deficit del fattore della coagulazione) che precludono le iniezioni IM di fulvestrant o agonista LHRH, a seconda dei casi.

4.2.7 Pazienti che assumono forti induttori e inibitori del CYPC3A4, che non possono essere modificati.