Terapia adyuvante de segunda línea guiada por ADN para cáncer de mama de alto riesgo residual, estadio II-III, receptor de hormonas positivo, HER2 negativo (DARE)

Criterios de inclusión:

- 4.1.1. Cáncer de mama invasivo en estadio II o III, HER2 negativo, ER positivo en pacientes masculinos o femeninos. Para este estudio, la positividad de ER se define como igual o superior al 10% de positividad de ER por inmunohistoquímica, independientemente del estado del receptor de progesterona (PR). Los pacientes con cáncer PR positivo pero ER negativo no son elegibles. El estado HER2 negativo se define según las pautas prácticas de ASCO/CAP 2018.

(i) si los pacientes tienen tejido de cáncer de mama ER+ bilateral sincrónico de ambos sitios, debe enviarse a Natera para realizar pruebas de ctDNA.

(ii) los pacientes con tumores multifocales/multicéntricos son elegibles y el foco de cáncer más grande debe enviarse para la prueba. Todos los tumores deben cumplir con los criterios patológicos para el estado HER2- y ER+.

(iii) Para. pacientes que recibieron terapia neoadyuvante y tienen resultados discordantes de ER y HER2 entre la biopsia diagnóstica (pretratamiento) y la patología quirúrgica (posterior a la terapia neoadyuvante), el estado de ER+ y HER2- de la muestra posterior al tratamiento determina la elegibilidad.

4.1.2. Está tomando actualmente un inhibidor de la aromatasa, o tamoxifeno, como terapia endocrina adyuvante y ha completado al menos 6 meses (es decir, 24 semanas), pero no más de 7 años con 3 años más planificados, de terapia endocrina. Los pacientes pueden registrarse para la fase de selección del estudio dentro de los primeros 6 meses de terapia endocrina adyuvante, pero la primera prueba de ctDNA debe realizarse a los 6 meses de terapia endocrina o después.

(i) Se permite la terapia adyuvante con bisfosfonatos. (ii) Se requieren análogos de LHRH para pacientes premenopáusicas asignadas al azar para recibir fulvestrant.

4.1.3. Alto riesgo clínico y patológico de recurrencia definido como cualquiera de los siguientes: (i) Al menos un 15 % de riesgo previsto de muerte en 10 años utilizando ePREDICT V2.1 (https://breast.predict.nhs.uk/tool) , o (ii) Al menos un 15 % o más de riesgo de metástasis a distancia dentro de los 10 años usando RSPC, (https://tools.genomichealth.com/Tools/RSPCTool.aspx), o (iii) Al menos un 15 % o más de riesgo de metástasis a distancia en 10 años CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) para pacientes que hayan completado un mínimo de 4 años de terapia endocrina adyuvante, o (iv) tamaño del tumor > 5 cm, independientemente del estado de los ganglios linfáticos, o (v) 1-3 ganglios linfáticos axilares afectados y al menos uno de los siguientes;

• Tamaño del tumor > 3 cm,
• Grado histológico alto (p. grado 3).
• Alto riesgo genómico definido como puntuación de recurrencia de Oncotype Dx > 26, puntuación de EndoPredict > 4, puntuación de riesgo de recurrencia de Prosigna ≥ 60 o riesgo alto de Mammaprint.

(vi) Los pacientes que han recibido quimioterapia preoperatoria (neoadyuvante) deben tener:

• cáncer residual invasivo mayor o igual a 3 cm independientemente del estado ganglionar Y enfermedad de grado 3 o RS>26/MammPrint High/Prosigna high/Endopredict high status, o
• Cáncer residual invasivo mayor o igual a 1 cm (ypT1c) y al menos 1 ganglio linfático positivo (ypN+) Y enfermedad de grado 3, o RS>26, o MammPrint High, o Endopredict high o Prosigna high.

4.1.4. Los pacientes deben tener tejido FFPE del tumor primario disponible para enviarlo a Natera para realizar el ensayo de ctDNA (consulte el Apéndice B para obtener instrucciones sobre el envío de tejido).

4.1.5. Consentimiento informado firmado y fechado, incluida la voluntad de ser aleatorizado al estándar de atención versus fulvestrant + palbociclib.

4.2 Criterios de inclusión y exclusión para la aleatorización del tratamiento

Criterios de inclusión para la aleatorización

4.2.1. Positividad de ctDNA por el ensayo Signatera, definida como 2 de los 16 marcadores específicos de cáncer positivos en plasma.

4.2.2. Los pacientes con resultados positivos de Signatera obtenidos en el contexto de pruebas comerciales, fuera de la fase de selección de este ensayo, también son elegibles para la aleatorización si cumplen con otros criterios de elegibilidad.

4.2.3. Sin evidencia de enfermedad metastásica en la tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis.

• Si las imágenes, después de la revisión con un radiólogo, tienen una baja probabilidad de enfermedad metastásica, los pacientes pueden proceder a la aleatorización.
• Los pacientes con resultados de imágenes sospechosos pero no concluyentes deben someterse a una biopsia de diagnóstico, si la biopsia es negativa, los pacientes son elegibles para la aleatorización.
• Los pacientes con imágenes positivas que son concluyentes de enfermedad metastásica, o con enfermedad metastásica comprobada por biopsia, no son elegibles para la aleatorización.

4.2.4. Las mujeres premenopáusicas y los pacientes masculinos deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento de prueba y durante 4 semanas adicionales después de completar el tratamiento en el grupo de control, y durante 2 años después de la última dosis de fulvestrant, si se aleatorizó. en el brazo experimental.

El estado posmenopáusico se define como:

• Ovariectomía bilateral documentada.
• Edad ≥ 60 años.
• Edad < 60 años y amenorreica por ≥ 12 meses consecutivos y niveles de FSH y estradiol en el rango posmenopáusico según el rango de referencia institucional para posmenopáusicas.

La anticoncepción adecuada se define como UNA forma altamente eficaz (es decir, abstinencia, esterilización quirúrgica mediante ligadura de trompas bilateral, vasectomía), o DOS formas efectivas (p. DIU no hormonal y preservativo/capuchón oclusivo con espuma espermicida/gel/película/crema/supositorio).

- La abstinencia debe interpretarse como "abstinencia verdadera" para las relaciones heterosexuales y, por lo tanto, "abstinencia periódica" (p. calendario, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la retirada (coitus interruptus) no se consideran altamente efectivos.

Criterio de exclusión

4.1.5. Tratamiento anterior o actual con fulvestrant, o tratamiento actual con un inhibidor de CDK4/6, o tratamiento en los 12 meses anteriores, o participantes en los ensayos clínicos PENELOPE y PALLAS.

4.1.6. Los pacientes no pueden comenzar a participar en otro ensayo clínico terapéutico para el cáncer de mama después de la inscripción en este ensayo.

4.1.7. Los pacientes con cáncer invasivo actual o pasado, que no sea cáncer de mama, no son elegibles, excepto:

• Los carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel tratados adecuadamente son elegibles.
• También son elegibles los sobrevivientes de cáncer invasivo previamente diagnosticado, que fueron tratados con intención curativa, no tienen evidencia de recurrencia de la enfermedad durante 5 años o más y el médico tratante los considera de bajo riesgo de recurrencia futura.

4.1.8. Las pacientes con un segundo cáncer de mama sincrónico HER2 positivo o triple negativo no son elegibles.

Criterios de exclusión para la aleatorización

4.2.5. Los pacientes con contraindicaciones conocidas para recibir fulvestrant y palbociclib o aquellos que no pueden tolerar estos medicamentos no son elegibles.

• Recuento absoluto de neutrófilos inferior a <1000/mm3;

4.2.6. Cualquier condición médica grave y no controlada concurrente que, en opinión del investigador, cause riesgos de seguridad inaceptables o comprometa el cumplimiento del protocolo, incluidos, entre otros:

• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de medicamentos orales (p. enfermedad de Crohn, enfermedades ulcerativas, náuseas crónicas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Antecedentes de neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar.
• Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba no es obligatoria).
• Hepatitis B o hepatitis C activa conocida (la prueba no es obligatoria).
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Antecedentes de diátesis hemorrágica (es decir, coagulación intravascular diseminada, deficiencia de factor de coagulación) que impiden las inyecciones IM de fulvestrant o agonista LHRH, según corresponda.

4.2.7 Pacientes que toman inductores e inhibidores potentes de CYPC3A4, que no se pueden cambiar.