DNA-geführte adjuvante Zweitlinientherapie bei hohem Restrisiko, Stadium II-III, Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs (DARE)

Einschlusskriterien:

- 4.1.1. Stadium II oder III, HER2-negativer, ER-positiver invasiver Brustkrebs bei männlichen oder weiblichen Patienten. Für diese Studie wird ER-Positivität definiert als gleich oder größer als 10 % ER-Positivität durch Immunhistochemie, unabhängig vom Status des Progesteronrezeptors (PR). Patienten mit PR-positivem, aber ER-negativem Krebs sind nicht teilnahmeberechtigt. Der HER2-Negativstatus wird gemäß den ASCO/CAP 2018-Praxisleitlinien definiert.

(i) wenn Patientinnen synchrones bilaterales ER+-Brustkrebsgewebe von beiden Stellen haben, sollte es Natera zur Durchführung von ctDNA-Tests vorgelegt werden.

(ii) Patienten mit multifokalen/multizentrischen Tumoren sind geeignet und der größte Krebsherd sollte zum Testen eingereicht werden. Alle Tumoren müssen pathologische Kriterien für den HER2- und ER+-Status erfüllen.

(iii) Für. Bei Patienten, die eine neoadjuvante Therapie erhalten haben und bei denen die ER- und HER2-Ergebnisse zwischen der diagnostischen Biopsie (Vorbehandlung) und der chirurgischen Pathologie (Post-neoadjuvante Therapie) abweichen, bestimmen der ER+- und HER2-Status der Probe nach der Behandlung die Eignung.

4.1.2. Nehmen Sie derzeit einen Aromatasehemmer oder Tamoxifen als adjuvante endokrine Therapie ein und haben Sie mindestens 6 Monate (d.h. 24 Wochen), aber nicht mehr als 7 Jahre mit 3 weiteren geplanten Jahren der endokrinen Therapie. Patienten können sich innerhalb der ersten 6 Monate der adjuvanten endokrinen Therapie für die Screening-Phase der Studie anmelden, aber der erste ctDNA-Test muss nach oder nach 6 Monaten der endokrinen Therapie erfolgen.

(i) Eine adjuvante Bisphosphonattherapie ist erlaubt. (ii) LHRH-Analoga sind für prämenopausale Patientinnen erforderlich, die randomisiert Fulvestrant erhalten.

4.1.3. Klinisch und pathologisch hohes Rezidivrisiko, definiert als eines der folgenden: (i) Mindestens 15 % vorhergesagtes Sterberisiko innerhalb von 10 Jahren unter Verwendung von ePREDICT V2.1 (https://breast.predict.nhs.uk/tool) oder (ii) Mindestens 15 % oder mehr Risiko für Fernmetastasen innerhalb von 10 Jahren unter Verwendung von RSPC (https://tools.genomichealth.com/Tools/RSPCTool.aspx) oder (iii) Mindestens 15 % oder mehr Risiko von Fernmetastasen innerhalb von 10 Jahren CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) für Patienten, die eine mindestens 4-jährige adjuvante endokrine Therapie abgeschlossen haben, oder (iv) Tumorgröße > 5 cm, unabhängig vom Lymphknotenstatus, oder (v) 1-3 befallene axilläre Lymphknoten und mindestens einer der folgenden;

• Tumorgröße > 3 cm,
• Hoher histologischer Grad (z. 3. Klasse).
• Hohes genomisches Risiko, definiert als Oncotype Dx Recurrence Score >26, EndoPredict Score >4, Prosigna Risk of Recurrence Score ≥ 60 oder Mammaprint High Risk.

(vi) Patienten, die eine präoperative (neoadjuvante) Chemotherapie erhalten haben, müssen entweder:

• größer oder gleich 3 cm invasiver Restkrebs, unabhängig vom Nodalstatus UND Erkrankung Grad 3 oder RS>26/MammPrint High/Prosigna High/Endopredict High-Status, oder
• größer oder gleich 1 cm invasiver Restkrebs (ypT1c) und mindestens 1 positiver Lymphknoten (ypN+) UND Erkrankung Grad 3 oder RS>26 oder MammPrint High- oder Endopredict High- oder Prosigna High-Status.

4.1.4. Patienten müssen FFPE-Gewebe vom Primärtumor zur Verfügung haben, das Natera zur Durchführung des ctDNA-Assays vorgelegt werden kann (siehe Anhang B für Anweisungen zur Gewebeeinsendung).

4.1.5. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung, einschließlich Bereitschaft zur Randomisierung auf Standardbehandlung versus Fulvestrant + Palbociclib.

4.2 Ein- und Ausschlusskriterien für die Randomisierung der Behandlung

Einschlusskriterien für die Randomisierung

4.2.1. ctDNA-Positivität durch den Signatera-Assay, definiert als 2 der 16 krebsspezifischen Marker, die im Plasma positiv sind.

4.2.2. Patienten mit positiven Signatera-Ergebnissen, die im Zusammenhang mit kommerziellen Tests außerhalb der Screening-Phase dieser Studie erhalten wurden, kommen ebenfalls für eine Randomisierung infrage, wenn sie andere Eignungskriterien erfüllen.

4.2.3. Kein Hinweis auf eine metastatische Erkrankung im CT-Scan von Brust, Bauch und Becken.

• Wenn die Bildgebung nach Überprüfung durch einen Radiologen die Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung gering ist, können die Patienten zur Randomisierung übergehen.
• Patienten mit verdächtigen, aber nicht schlüssigen Bildgebungsergebnissen sollten sich einer diagnostischen Biopsie unterziehen, wenn die Biopsie negativ ist, kommen Patienten für eine Randomisierung in Frage.
• Patienten mit positiver Bildgebung, die schlüssig auf eine metastasierte Erkrankung schließen lassen, oder mit einer durch Biopsie nachgewiesenen metastasierten Erkrankung kommen nicht für eine Randomisierung in Frage.

4.2.4. Frauen und Männer vor der Menopause müssen bereit sein, für die Dauer der Studienbehandlung und für 4 weitere Wochen nach Abschluss der Behandlung im Kontrollarm und für 2 Jahre nach der letzten Fulvestrant-Dosis, falls randomisiert, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden in den experimentellen Arm.

Der postmenopausale Status ist definiert als:

• Dokumentierte bilaterale Ovarektomie.
• Alter ≥ 60 Jahre.
• Alter < 60 Jahre und amenorrhoisch für ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate und FSH- und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich gemäß dem institutionellen Referenzbereich für postmenopausale.

Angemessene Empfängnisverhütung ist definiert als EINE hochwirksame Form (d.h. Abstinenz, operative Sterilisation durch beidseitige Tubenligatur, Vasektomie) oder ZWEI Wirkformen (z.B. nicht-hormonelle Spirale und Kondom / Verschlusskappe mit spermizidem Schaum / Gel / Folie / Creme / Zäpfchen).

- Abstinenz ist als "echte Abstinenz" für heterosexuellen Verkehr und damit als "periodische Abstinenz" zu interpretieren (z. Kalender, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug (Coitus interruptus) werden nicht als sehr effektiv angesehen.

Ausschlusskriterien

4.1.5. Vorherige oder aktuelle Behandlung mit Fulvestrant oder aktuelle Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor oder Behandlung in den letzten 12 Monaten oder Teilnehmer an den klinischen Studien PENELOPE und PALLAS.

4.1.6. Patientinnen können nach der Aufnahme in diese Studie nicht an einer anderen therapeutischen klinischen Studie für Brustkrebs teilnehmen.

4.1.7. Patienten mit aktuellem oder früherem invasivem Krebs außer Brustkrebs sind nicht förderfähig, außer:

• Geeignet sind adäquat behandelte Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut.
• Krebsüberlebende eines zuvor diagnostizierten invasiven Krebses, die mit kurativer Absicht behandelt wurden, seit mindestens 5 Jahren keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten der Krankheit haben und die vom behandelnden Arzt als geringes Risiko für ein zukünftiges Wiederauftreten eingestuft werden, sind ebenfalls förderfähig.

4.1.8. Patientinnen mit einem zweiten HER2-positiven oder dreifach negativen synchronen Brustkrebs sind nicht teilnahmeberechtigt.

Ausschlusskriterien für die Randomisierung

4.2.5. Patienten mit bekannten Kontraindikationen für die Einnahme von Fulvestrant und Palbociclib oder solche, die diese Medikamente nicht vertragen, sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Absolute Neutrophilenzahl kleiner als <1000/mm3;

4.2.6. Jeder gleichzeitige schwere und unkontrollierte medizinische Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption oraler Medikamente (z. Morbus Crohn, ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte chronische Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Vorgeschichte von Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung oder Lungenfibrose.
• Bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (Tests sind nicht obligatorisch).
• Bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C (Testung ist nicht obligatorisch).
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Geschichte der Blutungsdiathese (d.h. disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Gerinnungsfaktormangel), die die IM-Injektionen von Fulvestrant oder LHRH-Agonisten, sofern zutreffend, ausschließen.

4.2.7 Patienten, die starke Induktoren und Inhibitoren von CYPC3A4 einnehmen, die nicht geändert werden können.