残存リスクが高い、ステージ II～III、ホルモン受容体陽性、HER2 陰性の乳がんに対する DNA ガイド下二次補助療法 (DARE)

包含基準:

- 4.1.1. 男性または女性患者のステージ II または III、HER2 陰性、ER 陽性の浸潤性乳がん。 この研究では、ER 陽性は、プロゲステロン受容体 (PR) の状態に関係なく、免疫組織化学により 10% 以上の ER 陽性と定義されます。 PR陽性だがER陰性のがん患者は対象外。 HER2 陰性状態は、ASCO/CAP 2018 診療ガイドラインに従って定義されています。

(i) 患者が同時に両側性 ER+ 乳癌を患っている場合、両方の部位からの組織を Natera に提出して ctDNA 検査を実施する必要があります。

(ii) 多巣性/多中心性腫瘍の患者が適格であり、がんの最大の病巣を検査に提出する必要があります。 すべての腫瘍は、HER2 および ER+ 状態の病理学的基準を満たさなければなりません。

(iii) のために。 ネオアジュバント療法を受け、診断生検（治療前）と外科的病理学（ネオアジュバント療法後）の間で ER と HER2 の結果が一致しない患者は、治療後の検体の ER+ と HER2- の状態によって適格性が決定されます。

4.1.2. -現在、補助内分泌療法としてアロマターゼ阻害剤またはタモキシフェンを服用しており、少なくとも6か月（つまり、 24 週間)、ただし 7 年以内で、さらに 3 年間の内分泌療法が計画されています。 患者は、アジュバント内分泌療法の最初の 6 か月以内に研究のスクリーニング段階に登録できますが、最初の ctDNA 検査は、内分泌療法の 6 か月後またはそれ以降に行う必要があります。

(i) 補助ビスフォスフォネート療法が許可されている。 (ii) フルベストラントを投与するために無作為に割り付けられた閉経前患者には、LHRH 類似体が必要です。

4.1.3. 次のいずれかとして定義される再発の臨床的および病理学的高リスク: (i) ePREDICT V2.1 (https://breast.predict.nhs.uk/tool) を使用して、10 年以内に少なくとも 15% の予測死亡リスク、または (ii) RSPC (https://tools.genomichealth.com/Tools/RSPCTool.aspx) を使用して 10 年以内に遠隔転移のリスクが少なくとも 15% 以上ある、または (iii) リスクが少なくとも 15% 以上ある10年以内の遠隔転移 CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) 少なくとも 4 年間のアジュバント内分泌療法を完了した患者、または (iv) リンパ節の状態に関係なく、腫瘍サイズが 5 cm を超える患者、または (v) 1～3 個の腋窩リンパ節および以下の少なくとも 1 つに関与する患者;

• 腫瘍サイズ > 3 cm、
• 組織学的グレードが高い（例： グレード3）。
• オンコタイプ Dx 再発スコア > 26、EndoPredict スコア > 4、プロシグナ再発スコア ≥ 60、またはマンマプリント高リスクとして定義される高ゲノム リスク。

(vi) 術前（ネオアジュバント）化学療法を受けた患者は、以下のいずれかでなければなりません。

• リンパ節の状態およびグレード 3 の疾患または RS>26/MammPrint High/Prosigna high/Endopredict high status に関係なく、3 cm 以上の浸潤性残存がん、または
• 1 cm 以上の浸潤性残存がん (ypT1c) および少なくとも 1 つの陽性リンパ節 (ypN+) およびグレード 3 の疾患、または RS>26、または MammPrint 高、または Endopredict 高または Prosigna 高ステータス。

4.1.4. 患者は、ctDNA アッセイを実施するために、原発腫瘍からの FFPE 組織を Natera に提出できるようにしておく必要があります (組織提出の説明については、付録 B を参照してください)。

4.1.5. -フルベストラント+パルボシクリブに対する標準治療に無作為化される意思を含む、署名され、日付が記入されたインフォームドコンセント。

4.2 治療の無作為化のための包含および除外基準

無作為化の選択基準

4.2.1. Signatera アッセイによる ctDNA 陽性。16 の癌特異的マーカーのうちの 2 つが血漿中で陽性であると定義されます。

4.2.2. この試験のスクリーニング段階以外の商用試験で得られた Signatera の結果が陽性の患者も、他の適格基準を満たしている場合、無作為化の対象となります。

4.2.3. 胸部、腹部、骨盤の CT スキャンで転移性疾患の証拠はありません。

• 放射線科医による検討後の画像検査で転移性疾患の可能性が低い場合、患者は無作為化に進むことができます。
• 疑わしいが決定的でない画像結果の患者は、生検が陰性の場合、診断生検を受ける必要があります。患者は無作為化の対象となります。
• 転移性疾患の決定的である陽性の画像を有する患者、または生検で転移性疾患が証明された患者は、無作為化に適格ではありません。

4.2.4. -閉経前の女性および男性患者は、適切な避妊方法を喜んで使用する必要があります 試験治療の期間中および対照群での治療完了後さらに4週間、および無作為化された場合はフルベストラントの最後の投与後2年間実験アームに。

閉経後の状態は、次のように定義されます。

• 文書化された両側卵巣摘出術。
• 60歳以上。
• -年齢が60歳未満で、連続して12か月以上無月経であり、FSHおよびエストラジオールのレベルが閉経後の施設基準範囲に従って閉経後の範囲内にある。

適切な避妊は、1 つの非常に効果的な形態 (つまり、 禁欲、両側卵管結紮による外科的滅菌、精管切除術)、または 2 つの効果的な形態 (例: 非ホルモン IUD およびコンドーム / 殺精子フォーム / ジェル / フィルム / クリーム / 座薬を備えた密閉キャップ）。

- 禁欲は、異性愛者の性交に対する「真の禁欲」と解釈されるべきであり、したがって「定期的な禁欲」(例えば、 カレンダー法、症候性体温法、排卵後法）および禁断症状（性交中断）は、あまり効果的ではないと考えられています。

除外基準

4.1.5. -フルベストラントによる以前または現在の治療、またはCDK4 / 6阻害剤による現在の治療、または過去12か月の治療、またはPENELOPEおよびPALLAS臨床試験の参加者。

4.1.6. 患者は、この試験への登録後に、別の乳がん治療臨床試験への参加を開始することはできません。

4.1.7. 乳がん以外の現在または過去の浸潤性がんの患者は適格ではありませんが、次の場合を除きます。

• 適切に治療された皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がんが適格です。
• 以前に診断された浸潤がんのがん生存者で、根治目的で治療を受け、5 年以上再発の証拠がなく、担当医によって将来の再発のリスクが低いと見なされている人も適格です。

4.1.8. 2 番目の HER2 陽性またはトリプル ネガティブ同時性乳癌の患者は適格ではありません。

無作為化の除外基準

4.2.5. フルベストラントおよびパルボシクリブの禁忌が判明している患者、またはこれらの薬剤に耐えられない患者は適格ではありません。

• -好中球の絶対数が<1000 / mm3未満;

4.2.6. -治験責任医師の意見では、容認できない安全上のリスクを引き起こす、または以下を含むがこれらに限定されないプロトコルへの準拠を損なう、重度で制御されていない病状が同時に発生している：

• 胃腸（GI）機能の障害または経口薬の吸収を著しく変化させる可能性のある消化管疾患（例： クローン病、潰瘍性疾患、制御不能な慢性吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除術)。
• -肺炎、間質性肺疾患または肺線維症の病歴。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の病歴（検査は必須ではありません）。
• -既知の活動性B型肝炎またはC型肝炎（検査は必須ではありません）。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• 出血素因の病歴（すなわち、 フルベストラントまたは LHRH アゴニストの IM 注射を排除する場合。

4.2.7 変更できないCYPC3A4の強力な誘導剤および阻害剤を服用している患者。