DNA-styret anden linje adjuverende terapi til høj restrisiko, trin II-III, hormonreceptorpositiv, HER2 negativ brystkræft (DARE)

Inklusionskriterier:

- 4.1.1. Stadie II eller III, HER2 negativ, ER positiv invasiv brystkræft hos mandlige eller kvindelige patienter. For denne undersøgelse er ER-positivitet defineret som lig med eller større end 10 % ER-positivitet ved immunhistokemi, uanset progesteronreceptor (PR) status. Patienter med PR-positiv, men ER-negativ cancer er ikke kvalificerede. HER2 negativ status er defineret i henhold til ASCO/CAP 2018 praksis retningslinjer.

(i) hvis patienter har synkront bilateralt ER+ brystkræftvæv fra begge steder, skal det indsendes til Natera for at udføre ctDNA-testning.

(ii) patienter med multifokale/multicentriske tumorer er berettigede, og det største fokus på cancer skal indsendes til test. Alle tumorer skal opfylde patologiske kriterier for HER2- og ER+-status.

(iii) For. patienter, der modtog neoadjuverende terapi og har uoverensstemmende ER- og HER2-resultater mellem den diagnostiske biopsi (før-behandling) og kirurgisk patologi (post-neoadjuverende terapi), ER+- og HER2-status for post-behandlingsprøven bestemmer egnethed.

4.1.2. Tager i øjeblikket en aromatasehæmmer eller tamoxifen som adjuverende endokrin behandling og har gennemført mindst 6 måneder (dvs. 24 uger), men ikke mere end 7 år med 3 år mere planlagt, med endokrin behandling. Patienter kan tilmelde sig screeningsfasen af ​​undersøgelsen inden for de første 6 måneder af adjuverende endokrin behandling, men den første ctDNA-test skal finde sted ved eller efter 6 måneders endokrin behandling.

(i) Adjuverende bisfosfonatterapi er tilladt. (ii) LHRH-analoger er nødvendige for præmenopausale patienter randomiseret til at modtage fulvestrant.

4.1.3. Klinisk og patologisk høj risiko for recidiv defineret som en af ​​følgende: (i) Mindst 15 % forventet dødsrisiko inden for 10 år ved brug af ePREDICT V2.1 (https://breast.predict.nhs.uk/tool) , eller (ii) Mindst 15 % eller større risiko for fjernmetastaser inden for 10 år ved brug af RSPC, (https://tools.genomichealth.com/Tools/RSPCTool.aspx), eller (iii) Mindst 15 % eller større risiko af fjernmetastaser inden for 10 år CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) for patienter, der har gennemført mindst 4 års adjuverende endokrin behandling, eller (iv) Tumorstørrelse > 5 cm, uanset lymfeknudestatus, eller (v) 1-3 involverede aksillære lymfeknuder og mindst én af følgende;

• Tumorstørrelse > 3 cm,
• Høj histologisk karakter (f.eks. klasse 3).
• Høj genomisk risiko defineret som Oncotype Dx recidivscore >26, EndoPredict score >4, Prosigna risiko for recidiv score ≥ 60 eller Mammaprint høj risiko.

(vi) Patienter, der har modtaget præoperativ (neoadjuverende) kemoterapi, skal have enten:

• større end eller lig med 3 cm invasiv resterende cancer uanset nodalstatus OG grad 3 sygdom eller RS>26/MammPrint High/Prosigna høj/Endoforudsige høj status, eller
• større end eller lig med 1 cm invasiv resterende cancer (ypT1c) og mindst 1 positiv lymfeknude (ypN+) OG grad 3 sygdom, eller RS>26, eller MammPrint High, eller Endopredict high eller Prosigna høj status.

4.1.4. Patienter skal have FFPE-væv fra den primære tumor tilgængeligt til indsendelse til Natera for at udføre ctDNA-assay (se appendiks B for instruktioner om indsendelse af væv).

4.1.5. Underskrevet og dateret informeret samtykke, herunder villighed til at blive randomiseret til standardbehandling versus fulvestrant + palbociclib.

4.2 Inklusions- og eksklusionskriterier for behandlingsrandomisering

Inklusionskriterier for randomisering

4.2.1. ctDNA-positivitet ved Signatera-assayet, defineret som 2 af de 16 cancerspecifikke markører positive i plasma.

4.2.2. Patienter med positive Signatera-resultater opnået i forbindelse med kommerciel test, uden for screeningsfasen af ​​dette forsøg, er også berettiget til randomisering, hvis de opfylder andre berettigelseskriterier.

4.2.3. Ingen tegn på metastatisk sygdom på CT-scanning af bryst, mave og bækken.

• Hvis billeddiagnostik, efter gennemgang med en radiolog, er lav sandsynlighed for metastatisk sygdom, kan patienter fortsætte til randomisering.
• Patienter med mistænkelige, men inkonklusive billeddiagnostiske resultater bør gennemgå en diagnostisk biopsi, hvis biopsi er negativ, er patienter berettiget til randomisering.
• Patienter med positiv billeddiagnostik, der er afgørende for metastatisk sygdom, eller med biopsipåvist metastatisk sygdom, er ikke kvalificerede til randomisering.

4.2.4. Præmenopausale kvinder og mandlige patienter skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode under forsøgsbehandlingens varighed og i yderligere 4 uger efter afsluttet behandling i kontrolarmen og i 2 år efter den sidste dosis fulvestrant, hvis den er randomiseret ind i forsøgsarmen.

Postmenopausal status er defineret som:

• Dokumenteret bilateral oophorektomi.
• Alder ≥ 60 år.
• Alder < 60 år og amenorrhoeisk i ≥ 12 på hinanden følgende måneder og FSH- og østradiolniveauer i det postmenopausale område i henhold til det institutionelle referenceområde for postmenopausalt.

Tilstrækkelig prævention er defineret som EN yderst effektiv form (dvs. abstinens, kirurgisk sterilisering gennem bilateral tubal ligering, vasektomi) eller TO effektive former (f.eks. ikke-hormonspiral og kondom / okklusiv hætte med sæddræbende skum / gel / film / creme / stikpille).

- Afholdenhed skal fortolkes som "ægte afholdenhed" for heteroseksuelt samleje og derfor "periodisk afholdenhed" (f.eks. kalender, symptotermiske, post-ovulationsmetoder) og abstinenser (coitus interruptus) anses ikke for at være særlig effektive.

Eksklusionskriterier

4.1.5. Tidligere eller aktuel behandling med fulvestrant, eller aktuel behandling med en CDK4/6-hæmmer, eller behandling inden for de foregående 12 måneder, eller deltagere i PENELOPE og PALLAS kliniske forsøg.

4.1.6. Patienter kan ikke påbegynde deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg for brystkræft efter tilmelding til dette forsøg.

4.1.7. Patienter med nuværende eller tidligere invasiv cancer, bortset fra brystkræft, er ikke berettigede, undtagen:

• Tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom i huden er berettiget.
• Kræftoverlevere af tidligere diagnosticeret invasiv cancer, som blev behandlet med en helbredende hensigt, har ingen tegn på sygdomsgentagelse i 5 år eller mere, og anses for lav risiko for fremtidig tilbagefald af den behandlende læge, er også kvalificerede.

4.1.8. Patienter med en anden HER2 positiv eller tredobbelt negativ synkron brystkræft er ikke kvalificerede.

Eksklusionskriterier for randomisering

4.2.5. Patienter med kendte kontraindikationer til at modtage fulvestrant og palbociclib eller dem, der ikke er i stand til at tolerere disse lægemidler, er ikke berettigede.

• Absolut neutrofiltal mindre end <1000/mm3;

4.2.6. Enhver samtidig alvorlig og ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter efterforskerens mening ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen, herunder men ikke begrænset til:

• Svækkelse af mave-tarm-funktion (GI) eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral medicin (f. Crohns sygdom, ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kronisk kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Anamnese med pneumonitis, interstitiel lungesygdom eller lungefibrose.
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (test er ikke obligatorisk).
• Kendt aktiv Hepatitis B eller Hepatitis C (test er ikke obligatorisk).
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Anamnese med blødende diatese (dvs. dissemineret intravaskulær koagulation, mangel på koagulationsfaktor), der udelukker IM-injektioner af fulvestrant eller LHRH-agonist, alt efter hvad der er relevant.

4.2.7 Patienter, der tager stærke CYPC3A4-inducere og -hæmmere, som ikke kan ændres.