Адъювантная терапия второй линии с ДНК-контролем для высокого остаточного риска, стадии II-III, положительного гормонального рецептора, HER2-негативного рака молочной железы (DARE)

Критерии включения:

- 4.1.1. Стадия II или III, HER2-отрицательный, ER-положительный инвазивный рак молочной железы у пациентов мужского или женского пола. Для этого исследования положительность ER определяется как равная или превышающая 10% положительности ER с помощью иммуногистохимии, независимо от статуса рецептора прогестерона (PR). Пациенты с PR-положительным, но ER-отрицательным раком не подходят. Отрицательный статус HER2 определяется в соответствии с практическими рекомендациями ASCO/CAP 2018.

(i) если пациенты имеют синхронный билатеральный ER+ рак молочной железы из обоих мест, они должны быть отправлены в Natera для проведения тестирования ctDNA.

(ii) пациенты с многоочаговыми/мультицентрическими опухолями имеют право на участие, и для тестирования должен быть представлен самый крупный очаг рака. Все опухоли должны соответствовать патологическим критериям HER2- и ER+-статуса.

(iii) Для. пациенты, получившие неоадъювантную терапию и имеющие несоответствующие результаты ER и HER2 между диагностической биопсией (до лечения) и хирургической патологией (после неоадъювантной терапии), ER+ и HER2- статус образца после лечения определяют право на участие.

4.1.2. В настоящее время принимает ингибитор ароматазы или тамоксифен в качестве адъювантной эндокринной терапии и имеет стаж не менее 6 месяцев (т. 24 нед), но не более 7 лет, при этом планируется еще 3 года эндокринной терапии. Пациенты могут зарегистрироваться для участия в скрининговой фазе исследования в течение первых 6 месяцев адъювантной эндокринной терапии, но первое тестирование цДНК должно быть проведено через 6 месяцев эндокринной терапии или после нее.

(i) Допускается адъювантная терапия бисфосфонатами. (ii) Аналоги ЛГРГ необходимы для пациентов в пременопаузе, рандомизированных для получения фулвестранта.

4.1.3. Клинический и патологоанатомический высокий риск рецидива определяется как любое из следующего: (i) по крайней мере 15% прогнозируемый риск смерти в течение 10 лет с использованием ePREDICT V2.1 (https://breast.predict.nhs.uk/tool) или (ii) Риск отдаленных метастазов не менее 15% в течение 10 лет с использованием RSPC (https://tools.genomichealth.com/Tools/RSPCTool.aspx), или (iii) Риск не менее 15% или выше отдаленных метастазов в течение 10 лет CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) для пациентов, прошедших как минимум 4 года адъювантной эндокринной терапии, или (iv) размер опухоли > 5 см, независимо от статуса лимфатических узлов, или (v) вовлечены 1-3 подмышечных лимфатических узла и по крайней мере один из следующих признаков;

• Размер опухоли > 3 см,
• Высокая гистологическая степень (например, 3-й степени).
• Высокий геномный риск определяется как показатель рецидива Oncotype Dx > 26, показатель EndoPredict > 4, риск рецидива Prosigna ≥ 60 или высокий риск Mammaprint.

(vi) Пациенты, получившие предоперационную (неоадъювантную) химиотерапию, должны:

• инвазивный остаточный рак размером более или равный 3 см, независимо от статуса узлов И степени заболевания 3, или RS>26/MammPrint High/Prosigna high/Endopredict high, или
• инвазивный остаточный рак размером более или равный 1 см (ypT1c) и как минимум 1 положительный лимфатический узел (ypN+) И болезнь 3 степени, или RS>26, или статус MammPrint High, или Endopredict high, или статус Prosigna high.

4.1.4. Пациенты должны иметь ткань FFPE из первичной опухоли, доступную для отправки в Natera для проведения анализа ctDNA (инструкции по отправке ткани см. в Приложении B).

4.1.5. Подписанное и датированное информированное согласие, включая готовность быть рандомизированным для выбора стандарта лечения по сравнению с фулвестрантом + палбоциклибом.

4.2 Критерии включения и исключения для рандомизации лечения

Критерии включения для рандомизации

4.2.1. Положительный результат по ctDNA в анализе Signatera, определяемый как положительный результат 2 из 16 раковых специфических маркеров в плазме.

4.2.2. Пациенты с положительными результатами Signatera, полученными в контексте коммерческого тестирования, вне этапа скрининга этого исследования, также имеют право на рандомизацию, если они соответствуют другим критериям приемлемости.

4.2.3. Нет признаков метастатического заболевания на КТ грудной клетки, брюшной полости и таза.

• Если визуализация после осмотра радиологом показывает низкую вероятность метастатического заболевания, пациенты могут быть рандомизированы.
• Пациенты с подозрительными, но неубедительными результатами визуализации должны пройти диагностическую биопсию, если результаты биопсии отрицательные, пациенты имеют право на рандомизацию.
• Пациенты с положительной визуализацией, подтверждающей метастатическое заболевание, или с метастатическим заболеванием, подтвержденным биопсией, не подлежат рандомизации.

4.2.4. Женщины в пременопаузе и пациенты мужского пола должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода пробного лечения и в течение 4 дополнительных недель после завершения лечения в контрольной группе и в течение 2 лет после приема последней дозы фулвестранта, если рандомизировано в экспериментальную руку.

Постменопаузальный статус определяется как:

• Документированная двусторонняя овариэктомия.
• Возраст ≥ 60 лет.
• Возраст < 60 лет и аменорея в течение ≥ 12 месяцев подряд и уровни ФСГ и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне в соответствии с установленным референтным диапазоном для постменопаузального периода.

Адекватная контрацепция определяется как ОДНА высокоэффективная форма (т. воздержание, хирургическая стерилизация путем двусторонней перевязки маточных труб, вазэктомия) или ДВЕ эффективные формы (например, негормональные ВМС и презерватив/окклюзионный колпачок со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием).

- Воздержание следует интерпретировать как «истинное воздержание» от гетеросексуальных половых контактов и, следовательно, «периодическое воздержание» (напр. календарный, симптотермический, постовуляционный методы) и абстинентный (прерванный половой акт) не считаются высокоэффективными.

Критерий исключения

4.1.5. Предшествующее или текущее лечение фулвестрантом, или текущее лечение ингибитором CDK4/6, или лечение в течение предшествующих 12 месяцев, или участие в клинических испытаниях PENELOPE и PALLAS.

4.1.6. Пациенты не могут начать участие в другом терапевтическом клиническом испытании рака молочной железы после регистрации в этом испытании.

4.1.7. Пациенты с текущим или прошлым инвазивным раком, кроме рака молочной железы, не имеют права, за исключением:

• Адекватно пролеченная базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома кожи имеет право на участие.
• Пациенты, выжившие после ранее диагностированного инвазивного рака, которые лечились с целью излечения, не имеют признаков рецидива заболевания в течение 5 лет или более и считаются лечащим врачом низким риском рецидива в будущем, также имеют право на участие.

4.1.8. Пациенты со вторым HER2-положительным или тройным негативным синхронным раком молочной железы не имеют права.

Критерии исключения для рандомизации

4.2.5. Пациенты с известными противопоказаниями к приему фулвестранта и палбоциклиба или пациенты с непереносимостью этих препаратов не подходят.

• Абсолютное количество нейтрофилов менее <1000/мм3;

4.2.6. Любое сопутствующее тяжелое и неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола, включая, помимо прочего:

• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание пероральных препаратов (например, болезнь Крона, язвенные заболевания, неконтролируемая хроническая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• История пневмонита, интерстициального заболевания легких или легочного фиброза.
• Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование не является обязательным).
• Известный активный гепатит В или гепатит С (тестирование не является обязательным).
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Геморрагический диатез в анамнезе (т. диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, дефицит фактора свертывания), которые исключают в/м инъекции фулвестранта или агониста ЛГРГ, если применимо.

4.2.7 Пациенты, принимающие любые сильные индукторы и ингибиторы CYPC3A4, которые нельзя изменить.