DNA-ohjattu toisen linjan adjuvanttihoito korkean jäännösriskin hoitoon, vaihe II-III, hormonireseptoripositiivinen, HER2-negatiivinen rintasyöpä (DARE)

Sisällyttämiskriteerit:

- 4.1.1. Vaiheen II tai III, HER2-negatiivinen, ER-positiivinen invasiivinen rintasyöpä mies- tai naispotilailla. Tässä tutkimuksessa ER-positiivisuus määritellään yhtä suureksi tai suuremmaksi kuin 10 % ER-positiivisuus immunohistokemian perusteella progesteronireseptorin (PR) tilasta riippumatta. Potilaat, joilla on PR-positiivinen mutta ER-negatiivinen syöpä, eivät ole kelvollisia. HER2-negatiivinen tila on määritelty ASCO/CAP 2018 -käytäntöohjeiden mukaisesti.

(i) Jos potilailla on synkroninen bilateraalinen ER+-rintasyöpä, kudos molemmista kohdista tulee toimittaa Nateralle ctDNA-testausta varten.

(ii) potilaat, joilla on multifokaalisia/monikeskisiä kasvaimia, ovat kelvollisia, ja suurin syöpäpesäke on lähetettävä testattavaksi. Kaikkien kasvainten on täytettävä patologiset kriteerit HER2- ja ER+-statukselle.

(iii) varten. Potilaat, jotka ovat saaneet neoadjuvanttihoitoa ja joilla on ristiriitaiset ER- ja HER2-tulokset diagnostisen biopsian (ennen hoitoa) ja kirurgisen patologian (neoadjuvanttihoidon jälkeinen) välillä, hoidon jälkeisen näytteen ER+- ja HER2-status määräävät kelpoisuuden.

4.1.2. Käytät tällä hetkellä aromataasi-inhibiittoria tai tamoksifeenia endokriinisen adjuvanttihoitona ja olet suorittanut vähintään 6 kuukautta (ts. 24 viikkoa), mutta enintään 7 vuotta, ja suunnitteilla on vielä 3 vuotta endokriinistä hoitoa. Potilaat voivat ilmoittautua tutkimuksen seulontavaiheeseen adjuvantti-endokriinisen hoidon 6 ensimmäisen kuukauden aikana, mutta ensimmäinen ctDNA-testaus on tehtävä kuuden kuukauden endokriinisen hoidon aikana tai sen jälkeen.

(i) Bisfosfonaattiadjuvanttihoito on sallittu. (ii) LHRH-analogeja tarvitaan premenopausaalisille potilaille, jotka on satunnaistettu saamaan fulvestranttia.

4.1.3. Kliininen ja patologinen korkea uusiutumisen riski määritellään jommallakummalla seuraavista: (i) Vähintään 15 %:n ennustettu kuolemanriski 10 vuoden sisällä ePREDICT V2.1:tä (https://breast.predict.nhs.uk/tool) käytettäessä tai (ii) Vähintään 15 % tai suurempi kaukaisten etäpesäkkeiden riski 10 vuoden sisällä RSPC:tä käyttämällä (https://tools.genomichealth.com/Tools/RSPCTool.aspx) tai (iii) vähintään 15 % riski kaukaisista etäpesäkkeistä 10 vuoden sisällä CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) potilaille, jotka ovat saaneet loppuun vähintään 4 vuoden endokriinisen adjuvanttihoidon, tai (iv) kasvaimen koko > 5 cm imusolmukkeiden tilasta riippumatta tai (v) 1–3 mukana olevaa kainaloimusolmuketta ja vähintään yksi seuraavista;

• kasvaimen koko > 3 cm,
• Korkea histologinen arvo (esim. luokka 3).
• Korkea genominen riski määritellään onkotyyppi Dx:n uusiutumispisteeksi >26, EndoPredict-pisteeksi >4, Prosignan uusiutumisriskiksi ≥ 60 tai Mammaprintin korkeaksi riskiksi.

(vi) Potilailla, jotka ovat saaneet preoperatiivista (neoadjuvanttia) kemoterapiaa, on oltava jompikumpi:

• suurempi tai yhtä suuri kuin 3 cm invasiivinen jäännössyöpä riippumatta solmukohdan tilasta JA asteen 3 sairaudesta tai RS>26/MammPrint High/Prosigna high/Endopredict korkeasta tilasta, tai
• suurempi tai yhtä suuri kuin 1 cm invasiivinen jäännössyöpä (ypT1c) ja vähintään 1 positiivinen imusolmuke (ypN+) JA asteen 3 sairaus, tai RS>26 tai MammPrint High tai Endopredict korkea tai Prosigna korkea status.

4.1.4. Potilailla on oltava primaarisesta kasvaimesta peräisin oleva FFPE-kudos, joka voidaan toimittaa Nateralle ctDNA-määrityksen suorittamista varten (katso liite B kudosten luovutusohjeet).

4.1.5. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus, mukaan lukien halukkuus satunnaistaa hoidon standardin mukaiseksi verrattuna fulvestranttiin + palbosiklibiin.

4.2 Hoidon satunnaistamisen sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit

Satunnaistamisen kriteerit

4.2.1. ctDNA-positiivisuus Signatera-määrityksellä, joka määritellään 2:ksi 16:sta syöpäspesifisestä markkerista, jotka ovat positiivisia plasmassa.

4.2.2. Potilaat, joiden Signatera-tulokset on saatu kaupallisessa testauksessa tämän tutkimuksen seulontavaiheen ulkopuolella, ovat myös oikeutettuja satunnaistukseen, jos he täyttävät muut kelpoisuusvaatimukset.

4.2.3. Rinnan, vatsan ja lantion TT-kuvauksessa ei ole näyttöä metastasoituneesta taudista.

• Jos kuvantaminen radiologin kanssa tarkastelun jälkeen on pieni todennäköisyys metastasoituneelle taudille, potilaat voivat jatkaa satunnaistamista.
• Potilaille, joiden kuvantamistulokset ovat epäilyttäviä, mutta epäselviä, tulee tehdä diagnostinen biopsia, jos biopsia on negatiivinen, potilaat ovat oikeutettuja satunnaistukseen.
• Potilaat, joilla on positiivinen kuvantaminen, joka osoittaa metastaattisen taudin, tai joilla on biopsialla todettu metastaattinen sairaus, eivät ole kelvollisia satunnaistukseen.

4.2.4. Premenopausaalisten naisten ja miespotilaiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää koehoidon ajan ja 4 lisäviikkoa hoidon päättymisen jälkeen kontrolliryhmässä sekä 2 vuoden ajan viimeisen fulvestranttiannoksen jälkeen, jos heidät on satunnaistettu. kokeelliseen haaraan.

Postmenopausaalinen tila määritellään seuraavasti:

• Dokumentoitu kahdenvälinen munanpoisto.
• Ikä ≥ 60 vuotta.
• Ikä < 60 vuotta ja amenorrea ≥ 12 peräkkäistä kuukautta ja FSH- ja estradiolitasot postmenopausaalisella alueella postmenopausaalisten laitosten vertailualueen mukaan.

Riittävä ehkäisy on määritelty yhdeksi erittäin tehokkaaksi muodoksi (ts. raittius, kirurginen sterilointi molemminpuolisella munanjohtimien ligaatiolla, vasektomia) tai KAKSI tehokasta muotoa (esim. ei-hormonaalinen IUD ja kondomi / okklusiivinen korkki spermisidisellä vaahdolla / geelillä / kalvolla / kermalla / peräpuikolla).

- Raittius on tulkittava "todelliseksi raittiudeksi" heteroseksuaalisessa kanssakäymisessä ja siten "jaksolliseksi pidättyvyydeksi" (esim. kalenteri, symptotermiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus (coitus interruptus) eivät ole kovin tehokkaita.

Poissulkemiskriteerit

4.1.5. Aikaisempi tai nykyinen hoito fulvestrantilla tai nykyinen hoito CDK4/6-estäjillä tai hoito edellisten 12 kuukauden aikana, tai kliinisiin PENELOPE- ja PALLAS-tutkimuksiin osallistuneet.

4.1.6. Potilaat eivät voi aloittaa osallistumista toiseen terapeuttiseen kliiniseen rintasyövän tutkimukseen osallistumisen jälkeen tähän tutkimukseen.

4.1.7. Potilaat, joilla on nykyinen tai aiempi invasiivinen syöpä, muu kuin rintasyöpä, eivät ole tukikelpoisia, paitsi:

• Riittävästi hoidettu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä ovat kelvollisia.
• Aiemmin diagnosoidusta invasiivisesta syövästä eloonjääneet, joita hoidettiin parantavalla tarkoituksella, joilla ei ole merkkejä taudin uusiutumisesta viiteen vuoteen tai kauemmin ja joita hoitava lääkäri pitää vähäisenä uusiutumisen riskinä, ovat myös tukikelpoisia.

4.1.8. Potilaat, joilla on toinen HER2-positiivinen tai kolminkertaisesti negatiivinen synkroninen rintasyöpä, eivät ole kelvollisia.

Satunnaistamisen poissulkemiskriteerit

4.2.5. Potilaat, joiden tiedetään olevan vasta-aiheisia fulvestrantin ja palbosiklibin saamiseen tai jotka eivät siedä näitä lääkkeitä, eivät ole kelvollisia.

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä alle < 1000/mm3;

4.2.6. Mikä tahansa samanaikainen vakava ja hallitsematon sairaus, joka tutkijan mielestä aiheuttaisi turvallisuusriskejä, joita ei voida hyväksyä tai vaarantaa protokollan noudattamisen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä (esim. Crohnin tauti, haavaiset sairaudet, hallitsematon krooninen pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio).
• Aiempi pneumoniitti, interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkofibroosi.
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia (testaus ei ole pakollista).
• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C (testaus ei ole pakollista).
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Aiempi verenvuotodiateesi (esim. disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio, hyytymistekijän puutos), jotka estävät fulvestrantin tai LHRH-agonistin IM-injektion tarvittaessa.

4.2.7 Potilaat, jotka käyttävät vahvoja CYPC3A4:n induktoreita ja estäjiä, joita ei voida muuttaa.