DNA-veiledet andre linje adjuvant terapi for høy restrisiko, stadium II-III, hormonreseptorpositiv, HER2 negativ brystkreft (DARE)

Inklusjonskriterier:

- 4.1.1. Trinn II eller III, HER2 negativ, ER positiv invasiv brystkreft hos mannlige eller kvinnelige pasienter. For denne studien er ER-positivitet definert som lik eller større enn 10 % ER-positivitet ved immunhistokjemi, uavhengig av progesteronreseptor (PR) status. Pasienter med PR-positiv, men ER-negativ kreft er ikke kvalifisert. HER2 negativ status er definert i henhold til ASCO/CAP 2018 praksisretningslinjer.

(i) hvis pasienter har synkront bilateralt ER+ brystkreftvev fra begge steder, skal det sendes til Natera for å utføre ctDNA-testing.

(ii) pasienter med multifokale/multisentriske svulster er kvalifisert og det største kreftfokuset bør sendes inn for testing. Alle svulster må oppfylle patologiske kriterier for HER2- og ER+-status.

(iii) For. pasienter som mottok neoadjuvant terapi og har uoverensstemmende ER- og HER2-resultater mellom den diagnostiske biopsien (forbehandling) og kirurgisk patologi (post neoadjuvant terapi), ER+ og HER2- status for prøven etter behandling avgjør kvalifisering.

4.1.2. Tar for tiden en aromatasehemmer, eller tamoxifen, som adjuvant endokrin behandling og har fullført minst 6 måneder (dvs. 24 uker), men ikke mer enn 7 år med 3 år til, med endokrin behandling. Pasienter kan registrere seg for screeningfasen av studien innen de første 6 månedene av adjuvant endokrin behandling, men den første ctDNA-testingen må finne sted ved eller etter 6 måneder med endokrin behandling.

(i) Adjuvant bisfosfonatterapi er tillatt. (ii) LHRH-analoger er nødvendig for premenopausale pasienter randomisert til å motta fulvestrant.

4.1.3. Klinisk og patologisk høy risiko for tilbakefall definert som ett av følgende: (i) Minst 15 % spådd risiko for død innen 10 år ved bruk av ePREDICT V2.1 (https://breast.predict.nhs.uk/tool) , eller (ii) Minst 15 % eller større risiko for fjernmetastaser innen 10 år ved bruk av RSPC, (https://tools.genomichealth.com/Tools/RSPCTool.aspx), eller (iii) Minst 15 % eller høyere risiko av fjernmetastaser innen 10 år CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) for pasienter som har fullført minimum 4 år med adjuvant endokrin terapi, eller (iv) Tumorstørrelse > 5 cm, uavhengig av lymfeknutestatus, eller (v) 1-3 involverte aksillære lymfeknuter og minst én av følgende;

• Svulststørrelse > 3 cm,
• Høy histologisk karakter (f.eks. klasse 3).
• Høy genomisk risiko definert som Oncotype Dx-residivscore >26, EndoPredict-score >4, Prosigna-risiko for residiv ≥ 60 eller Mammaprint høyrisiko.

(vi) Pasienter som har mottatt preoperativ (neoadjuvant) kjemoterapi må ha enten:

• større enn eller lik 3 cm invasiv gjenværende kreft uavhengig av nodalstatus OG grad 3 sykdom eller RS>26/MammPrint High/Prosigna high/Endopredict high status, eller
• større enn eller lik 1 cm invasiv gjenværende kreft (ypT1c) og minst 1 positiv lymfeknute (ypN+) OG grad 3 sykdom, eller RS>26, eller MammPrint High, eller Endopredict high eller Prosigna høy status.

4.1.4. Pasienter må ha FFPE-vev fra primærtumoren tilgjengelig for innsending til Natera for å utføre ctDNA-analyse (se vedlegg B for instruksjoner for innsending av vev).

4.1.5. Signert og datert informert samtykke, inkludert vilje til å bli randomisert til standard omsorg versus fulvestrant + palbociclib.

4.2 Inklusjons- og eksklusjonskriterier for behandlingsrandomisering

Inklusjonskriterier for randomisering

4.2.1. ctDNA-positivitet ved Signatera-analysen, definert som 2 av de 16 kreftspesifikke markørene positive i plasma.

4.2.2. Pasienter med positive Signatera-resultater oppnådd i sammenheng med kommersiell testing, utenfor screeningsfasen av denne studien, er også kvalifisert for randomisering hvis de oppfyller andre kvalifikasjonskriterier.

4.2.3. Ingen tegn på metastatisk sykdom på CT-skanning av bryst, mage og bekken.

• Hvis bildediagnostikk, etter gjennomgang med radiolog, er lav sannsynlighet for metastatisk sykdom, kan pasienter gå videre til randomisering.
• Pasienter med mistenkelige, men inkonklusive bildediagnostikkresultater bør gjennomgå en diagnostisk biopsi, hvis biopsi er negativ, er pasienter kvalifisert for randomisering.
• Pasienter med positiv bildediagnostikk som er avgjørende for metastatisk sykdom, eller med biopsipåvist metastatisk sykdom, er ikke kvalifisert for randomisering.

4.2.4. Premenopausale kvinner og mannlige pasienter må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode under varigheten av prøvebehandlingen og i ytterligere 4 uker etter fullført behandling i kontrollarmen, og i 2 år etter siste dose av fulvestrant, hvis den er randomisert. inn i den eksperimentelle armen.

Postmenopausal status er definert som:

• Dokumentert bilateral ooforektomi.
• Alder ≥ 60 år.
• Alder < 60 år og amenoréisk i ≥ 12 påfølgende måneder og FSH- og østradiolnivåer i postmenopausal området i henhold til institusjonsreferanseområdet for postmenopausal.

Adekvat prevensjon er definert som EN svært effektiv form (dvs. abstinens, kirurgisk sterilisering gjennom bilateral tubal ligering, vasektomi), eller TO effektive former (f.eks. ikke-hormonspiral og kondom/okklusiv hette med sæddrepende skum/gelé/film/krem/stikkpille).

- Avholdenhet skal tolkes som "ekte avholdenhet" for heteroseksuelt samleie og derfor "periodisk avholdenhet" (f.eks. kalender, symptotermiske, post-ovulationsmetoder) og abstinens (coitus interruptus) anses ikke som svært effektive.

Eksklusjonskriterier

4.1.5. Tidligere eller nåværende behandling med fulvestrant, eller nåværende behandling med en CDK4/6-hemmer, eller behandling i løpet av de siste 12 månedene, eller deltakere i PENELOPE og PALLAS kliniske studier.

4.1.6. Pasienter kan ikke starte deltakelse i en annen terapeutisk klinisk utprøving for brystkreft etter registrering i denne studien.

4.1.7. Pasienter med nåværende eller tidligere invasiv kreft, annet enn brystkreft, er ikke kvalifisert, bortsett fra:

• Tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden er kvalifisert.
• Kreftoverlevende av tidligere diagnostisert invasiv kreft, som ble behandlet med en kurativ hensikt, har ingen bevis for tilbakefall av sykdom i 5 år eller mer, og anses som lav risiko for fremtidig tilbakefall av behandlende lege, er også kvalifisert.

4.1.8. Pasienter med en andre HER2 positiv eller trippel negativ synkron brystkreft er ikke kvalifisert.

Eksklusjonskriterier for randomisering

4.2.5. Pasienter med kjente kontraindikasjoner for å få fulvestrant og palbociclib eller de som ikke er i stand til å tolerere disse legemidlene er ikke kvalifisert.

• Absolutt nøytrofiltall mindre enn <1000/mm3;

4.2.6. Enhver samtidig alvorlig og ukontrollert medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen, inkludert men ikke begrenset til:

• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av orale medisiner (f. Crohns sykdom, ulcerøse sykdommer, ukontrollert kronisk kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Anamnese med pneumonitt, interstitiell lungesykdom eller lungefibrose.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (testing er ikke obligatorisk).
• Kjent aktiv hepatitt B eller hepatitt C (testing er ikke obligatorisk).
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Anamnese med blødende diatese (dvs. disseminert intravaskulær koagulasjon, koagulasjonsfaktormangel) som utelukker IM-injeksjoner av fulvestrant eller LHRH-agonist etter behov.

4.2.7 Pasienter som tar sterke CYPC3A4-induktorer og -hemmere, som ikke kan endres.