Traitement adjuvant de deuxième intention guidé par l'ADN pour le cancer du sein à risque résiduel élevé, stade II-III, récepteurs hormonaux positifs, HER2 négatif (DARE)

Critère d'intégration:

- 4.1.1. Cancer du sein invasif de stade II ou III, HER2 négatif, ER positif chez les patients masculins ou féminins. Pour cette étude, la positivité ER est définie comme égale ou supérieure à 10 % de positivité ER par immunohistochimie, quel que soit le statut du récepteur de la progestérone (PR). Les patients atteints d'un cancer PR positif mais ER négatif ne sont pas éligibles. Le statut HER2 négatif est défini selon les directives de pratique ASCO/CAP 2018.

(i) si les patients ont des tissus de cancer du sein ER+ bilatéraux synchrones provenant des deux sites, ils doivent être soumis à Natera pour effectuer des tests d'ADNc.

(ii) les patients atteints de tumeurs multifocales/multicentriques sont éligibles et le plus grand foyer de cancer doit être soumis à des tests. Toutes les tumeurs doivent répondre aux critères pathologiques du statut HER2 et ER+.

(iii) Pour. les patients ayant reçu un traitement néoadjuvant et ayant des résultats ER et HER2 discordants entre la biopsie diagnostique (pré-traitement) et la pathologie chirurgicale (traitement post-néoadjuvant), le statut ER+ et HER2- de l'échantillon post-traitement détermine l'éligibilité.

4.1.2. Prenez actuellement un inhibiteur de l'aromatase, ou tamoxifène, comme traitement endocrinien adjuvant et avez terminé au moins 6 mois (c.-à-d. 24 semaines), mais pas plus de 7 ans avec 3 ans supplémentaires prévus, d'hormonothérapie. Les patientes peuvent s'inscrire à la phase de dépistage de l'étude dans les 6 premiers mois de l'hormonothérapie adjuvante, mais le premier test ADNc doit avoir lieu au cours ou après 6 mois d'hormonothérapie.

(i) Un traitement adjuvant aux bisphosphonates est autorisé. (ii) Les analogues de la LHRH sont nécessaires pour les patientes préménopausées randomisées pour recevoir du fulvestrant.

4.1.3. Risque clinique et pathologique élevé de récidive défini comme l'un des éléments suivants : (i) Au moins un risque prévu de 15 % de décès dans les 10 ans en utilisant ePREDICT V2.1 (https://breast.predict.nhs.uk/tool) , ou (ii) Au moins 15 % ou plus de risque de métastases à distance dans les 10 ans en utilisant RSPC, (https://tools.genomichealth.com/Tools/RSPCTool.aspx), ou (iii) Au moins 15 % ou plus de risque de métastases à distance dans les 10 ans CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) pour les patientes ayant suivi au moins 4 ans d'hormonothérapie adjuvante, ou (iv) taille de la tumeur > 5 cm, quel que soit l'état des ganglions lymphatiques, ou (v) 1 à 3 ganglions lymphatiques axillaires impliqués et au moins l'un des éléments suivants ;

• Taille de la tumeur > 3 cm,
• Haut grade histologique (par ex. niveau 3).
• Risque génomique élevé défini par Oncotype Dx Recurrence Score > 26, EndoPredict score > 4, Prosigna risque de récidive score ≥ 60 ou Mammaprint à haut risque.

(vi) Les patients qui ont reçu une chimiothérapie préopératoire (néoadjuvante) doivent avoir soit :

• supérieur ou égal à 3 cm de cancer résiduel invasif quel que soit le statut ganglionnaire ET la maladie de grade 3 ou RS>26/MammPrint High/Prosigna high/Endopredict high status, ou
• supérieur ou égal à 1 cm de cancer résiduel invasif (ypT1c) et au moins 1 ganglion lymphatique positif (ypN+) ET maladie de grade 3, ou RS>26, ou MammPrint High, ou Endopredict high ou Prosigna high status.

4.1.4. Les patients doivent avoir des tissus FFPE de la tumeur primaire disponibles pour être soumis à Natera afin d'effectuer un test d'ADNct (voir l'annexe B pour les instructions de soumission de tissus).

4.1.5. Consentement éclairé signé et daté, y compris la volonté d'être randomisé pour le traitement standard par rapport au fulvestrant + palbociclib.

4.2 Critères d'inclusion et d'exclusion pour la randomisation du traitement

Critères d'inclusion pour la randomisation

4.2.1. Positivité de l'ADNct par le test Signatera, défini comme 2 des 16 marqueurs spécifiques du cancer positifs dans le plasma.

4.2.2. Les patients avec des résultats Signatera positifs obtenus dans le cadre de tests commerciaux, en dehors de la phase de dépistage de cet essai, sont également éligibles à la randomisation s'ils répondent à d'autres critères d'éligibilité.

4.2.3. Aucun signe de maladie métastatique sur la tomodensitométrie du thorax, de l'abdomen et du bassin.

• Si l'imagerie, après examen avec un radiologue, est à faible probabilité de maladie métastatique, les patients peuvent procéder à la randomisation.
• Les patients dont les résultats d'imagerie sont suspects mais non concluants doivent subir une biopsie diagnostique, si la biopsie est négative, les patients sont éligibles pour la randomisation.
• Les patients avec une imagerie positive concluant à une maladie métastatique, ou avec une maladie métastatique prouvée par biopsie, ne sont pas éligibles pour la randomisation.

4.2.4. Les femmes pré-ménopausées et les patients masculins doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant la durée du traitement d'essai et pendant 4 semaines supplémentaires après la fin du traitement dans le groupe témoin, et pendant 2 ans après la dernière dose de fulvestrant, si randomisé dans le bras expérimental.

Le statut post-ménopausique est défini comme :

• Ovariectomie bilatérale documentée.
• Âge ≥ 60 ans.
• Âge < 60 ans et aménorrhée depuis ≥ 12 mois consécutifs et taux de FSH et d'estradiol dans la fourchette post-ménopausique selon la fourchette de référence institutionnelle pour la post-ménopause.

Une contraception adéquate est définie comme UNE forme hautement efficace (c.-à-d. abstinence, stérilisation chirurgicale par ligature bilatérale des trompes, vasectomie), ou DEUX formes efficaces (par ex. stérilet non hormonal et préservatif/capuchon occlusif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide).

- L'abstinence doit être interprétée comme une "véritable abstinence" pour les rapports hétérosexuels et donc comme une "abstinence périodique" (par ex. calendrier, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le sevrage (coït interrompu) ne sont pas considérés comme très efficaces.

Critère d'exclusion

4.1.5. Traitement antérieur ou en cours avec du fulvestrant, ou traitement en cours avec un inhibiteur de CDK4/6, ou traitement au cours des 12 mois précédents, ou participants aux essais cliniques PENELOPE et PALLAS.

4.1.6. Les patientes ne peuvent pas commencer à participer à un autre essai clinique thérapeutique pour le cancer du sein après leur inscription à cet essai.

4.1.7. Les patients atteints d'un cancer invasif actuel ou passé, autre que le cancer du sein, ne sont pas éligibles, sauf :

• Les carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau traités de manière adéquate sont éligibles.
• Les survivants d'un cancer invasif diagnostiqué précédemment, qui ont été traités avec une intention curative, qui n'ont aucun signe de récidive de la maladie pendant 5 ans ou plus et qui sont considérés comme à faible risque de récidive future par le médecin traitant sont également éligibles.

4.1.8. Les patientes atteintes d'un deuxième cancer du sein synchrone HER2 positif ou triple négatif ne sont pas éligibles.

Critères d'exclusion pour la randomisation

4.2.5. Les patients présentant des contre-indications connues à recevoir du fulvestrant et du palbociclib ou ceux qui ne tolèrent pas ces médicaments ne sont pas éligibles.

• Nombre absolu de neutrophiles inférieur à < 1 000/mm3 ;

4.2.6. Toute condition médicale grave et non contrôlée concomitante qui, de l'avis de l'enquêteur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables ou compromettrait le respect du protocole, y compris, mais sans s'y limiter :

• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant modifier considérablement l'absorption des médicaments oraux (par ex. maladie de Crohn, maladies ulcéreuses, nausées chroniques incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Antécédents de pneumonite, de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test n'est pas obligatoire).
• Hépatite B ou hépatite C active connue (le test n'est pas obligatoire).
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Antécédents de diathèse hémorragique (c.-à-d. coagulation intravasculaire disséminée, déficit en facteur de coagulation) qui empêchent les injections IM de fulvestrant ou d'agoniste de la LHRH, selon le cas.

4.2.7 Patients prenant des inducteurs et des inhibiteurs puissants du CYPC3A4, qui ne peuvent pas être modifiés.