DNA-geleide tweedelijns adjuvante therapie voor hoog restrisico, stadium II-III, hormoonreceptorpositief, HER2-negatief borstkanker (DARE)

Inclusiecriteria:

- 4.1.1. Stadium II of III, HER2-negatieve, ER-positieve invasieve borstkanker bij mannelijke of vrouwelijke patiënten. Voor deze studie wordt ER-positiviteit gedefinieerd als gelijk aan of groter dan 10% ER-positiviteit door immunohistochemie, ongeacht de status van de progesteronreceptor (PR). Patiënten met PR-positieve maar ER-negatieve kanker komen niet in aanmerking. HER2-negatieve status wordt gedefinieerd volgens de praktijkrichtlijnen van ASCO/CAP 2018.

(i) als patiënten synchrone bilaterale ER+ borstkanker hebben, moet weefsel van beide locaties worden ingediend bij Natera om ctDNA-testen uit te voeren.

(ii) patiënten met multifocale/multicentrische tumoren komen in aanmerking en de grootste kankerhaard moet worden getest. Alle tumoren moeten voldoen aan pathologische criteria voor HER2- en ER+-status.

(iii) Voor. patiënten die neoadjuvante therapie kregen en discordante ER- en HER2-resultaten hebben tussen de diagnostische biopsie (voorbehandeling) en chirurgische pathologie (post-neoadjuvante therapie), bepalen de ER+- en HER2-status van het monster na de behandeling of ze in aanmerking komen.

4.1.2. Gebruikt momenteel een aromataseremmer, of tamoxifen, als adjuvante endocriene therapie en heeft ten minste 6 maanden (d.w.z. 24 weken), maar niet meer dan 7 jaar met nog 3 jaar gepland, van endocriene therapie. Patiënten kunnen zich binnen de eerste 6 maanden van de adjuvante endocriene therapie inschrijven voor de screeningsfase van het onderzoek, maar de eerste ctDNA-test moet plaatsvinden op of na 6 maanden van de endocriene therapie.

(i) Adjuvante bisfosfonaattherapie is toegestaan. (ii) LHRH-analogen zijn vereist voor premenopauzale patiënten die gerandomiseerd zijn om fulvestrant te krijgen.

4.1.3. Klinisch en pathologisch hoog risico op recidief gedefinieerd als een van de volgende: (i) Ten minste 15% voorspeld risico op overlijden binnen 10 jaar met behulp van ePREDICT V2.1 (https://breast.predict.nhs.uk/tool) of (ii) Ten minste 15% of meer risico op metastase op afstand binnen 10 jaar met behulp van RSPC, (https://tools.genomichealth.com/Tools/RSPCTool.aspx), of (iii) Ten minste 15% of meer risico van metastasen op afstand binnen 10 jaar CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) voor patiënten die minimaal 4 jaar adjuvante endocriene therapie hebben ondergaan, of (iv) tumorgrootte > 5 cm, ongeacht de lymfeklierstatus, of (v) 1-3 betrokken oksellymfeklieren en ten minste een van de volgende;

• Tumorgrootte > 3 cm,
• Hoge histologische graad (bijv. graad 3).
• Hoog genomisch risico gedefinieerd als Oncotype Dx recidiefscore >26, EndoPredict-score >4, Prosigna-risico op recidiefscore ≥ 60 of Mammaprint hoog risico.

(vi) Patiënten die preoperatieve (neoadjuvante) chemotherapie hebben ondergaan, moeten:

• groter dan of gelijk aan 3 cm invasieve residuele kanker ongeacht de nodale status EN graad 3 ziekte of RS>26/MammPrint High/Prosigna high/Endopredict high status, of
• groter dan of gelijk aan 1 cm invasieve residuele kanker (ypT1c) en ten minste 1 positieve lymfeklier (ypN+) EN graad 3 ziekte, of RS>26, of MammPrint High, of Endopredict high of Prosigna high status.

4.1.4. Patiënten moeten FFPE-weefsel van de primaire tumor beschikbaar hebben voor indiening bij Natera om ctDNA-assay uit te voeren (zie appendix B voor instructies voor indiening van weefsel).

4.1.5. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming, inclusief bereidheid om gerandomiseerd te worden naar zorgstandaard versus fulvestrant + palbociclib.

4.2 In- en exclusiecriteria voor randomisatie van behandelingen

Inclusiecriteria voor randomisatie

4.2.1. ctDNA-positiviteit door de Signatera-test, gedefinieerd als 2 van de 16 kankerspecifieke markers positief in plasma.

4.2.2. Patiënten met positieve Signatera-resultaten die zijn verkregen in het kader van commerciële tests, buiten de screeningsfase van deze studie om, komen ook in aanmerking voor randomisatie als ze aan andere geschiktheidscriteria voldoen.

4.2.3. Geen bewijs van gemetastaseerde ziekte op CT-scan van de borst, buik en bekken.

• Als beeldvorming, na beoordeling door een radioloog, een lage waarschijnlijkheid is voor gemetastaseerde ziekte, kunnen patiënten overgaan tot randomisatie.
• Patiënten met verdachte maar onduidelijke beeldvormingsresultaten moeten een diagnostische biopsie ondergaan, als de biopsie negatief is, komen patiënten in aanmerking voor randomisatie.
• Patiënten met positieve beeldvorming die overtuigend is voor gemetastaseerde ziekte, of met biopsie bewezen gemetastaseerde ziekte, komen niet in aanmerking voor randomisatie.

4.2.4. Premenopauzale vrouwen en mannelijke patiënten moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van de proefbehandeling en gedurende 4 extra weken na voltooiing van de behandeling in de controle-arm, en gedurende 2 jaar na de laatste dosis fulvestrant, indien gerandomiseerd in de experimentele arm.

Postmenopauzale status wordt gedefinieerd als:

• Gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie.
• Leeftijd ≥ 60 jaar.
• Leeftijd < 60 jaar en amenorroe gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden en FSH- en oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik volgens het institutionele referentiebereik voor postmenopauzaal.

Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als EEN zeer effectieve vorm (d.w.z. onthouding, chirurgische sterilisatie door bilaterale afbinding van de eileiders, vasectomie), of TWEE effectieve vormen (bijv. niet-hormonaal spiraaltje en condoom / afsluitkapje met zaaddodend schuim / gel / film / crème / zetpil).

- Onthouding moet worden geïnterpreteerd als "echte onthouding" voor heteroseksuele omgang en daarom als "periodieke onthouding" (bijv. kalender, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenning (coïtus interruptus) worden niet als zeer effectief beschouwd.

Uitsluitingscriteria

4.1.5. Eerdere of huidige behandeling met fulvestrant, of huidige behandeling met een CDK4/6-remmer, of behandeling in de voorafgaande 12 maanden, of deelnemers aan de klinische studies PENELOPE en PALLAS.

4.1.6. Patiënten kunnen na deelname aan deze studie niet deelnemen aan een andere therapeutische klinische studie voor borstkanker.

4.1.7. Patiënten met bestaande of vroegere invasieve kanker, anders dan borstkanker, komen niet in aanmerking, behalve:

• Adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid komt in aanmerking.
• Kankeroverlevenden van eerder gediagnosticeerde invasieve kanker, die met een curatieve intentie werden behandeld, geen bewijs hebben van ziekterecidief gedurende 5 jaar of langer, en die door de behandelend arts als een laag risico op toekomstig recidief worden beschouwd, komen ook in aanmerking.

4.1.8. Patiënten met een tweede HER2-positieve of triple-negatieve synchrone borstkanker komen niet in aanmerking.

Uitsluitingscriteria voor randomisatie

4.2.5. Patiënten met bekende contra-indicaties om fulvestrant en palbociclib te krijgen of patiënten die deze geneesmiddelen niet kunnen verdragen, komen niet in aanmerking.

• Absoluut aantal neutrofielen minder dan <1000/mm3;

4.2.6. Elke gelijktijdige ernstige en ongecontroleerde medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen, inclusief maar niet beperkt tot:

• Verstoring van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van orale medicatie aanzienlijk kan veranderen (bijv. ziekte van Crohn, ulceratieve ziekten, ongecontroleerde chronische misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Geschiedenis van pneumonitis, interstitiële longziekte of longfibrose.
• Bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (testen is niet verplicht).
• Bekende actieve hepatitis B of hepatitis C (testen is niet verplicht).
• Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Geschiedenis van bloedingsdiathese (d.w.z. gedissemineerde intravasculaire coagulatie, stollingsfactordeficiëntie) die de IM-injecties van fulvestrant of LHRH-agonist uitsluiten, indien van toepassing.

4.2.7 Patiënten die sterke CYPC3A4-inductoren en -remmers gebruiken, die niet kunnen worden gewijzigd.