DNA-guidad andra linjens adjuvansterapi för hög restrisk, steg II-III, hormonreceptorpositiv, HER2-negativ bröstcancer (DARE)

Inklusionskriterier:

- 4.1.1. Steg II eller III, HER2-negativ, ER-positiv invasiv bröstcancer hos manliga eller kvinnliga patienter. För denna studie definieras ER-positivitet som lika med eller större än 10 % ER-positivitet genom immunhistokemi, oavsett progesteronreceptorstatus (PR). Patienter med PR-positiv men ER-negativ cancer är inte berättigade. HER2 negativ status definieras enligt ASCO/CAP 2018 riktlinjer.

(i) om patienter har synkron bilateral ER+ bör bröstcancervävnad från båda platserna lämnas in till Natera för att utföra ctDNA-testning.

(ii) patienter med multifokala/multicentriska tumörer är berättigade och det största fokuset för cancer bör lämnas in för testning. Alla tumörer måste uppfylla patologiska kriterier för HER2- och ER+-status.

(iii) För. patienter som fick neoadjuvant terapi och som har olikformiga ER- och HER2-resultat mellan diagnostisk biopsi (förbehandling) och kirurgisk patologi (post neoadjuvant terapi), ER+ och HER2-status för provet efter behandling avgör lämplighet.

4.1.2. Tar för närvarande en aromatashämmare, eller tamoxifen, som adjuvant endokrin behandling och har avslutat minst 6 månader (dvs. 24 veckor), men inte mer än 7 år med ytterligare 3 år planerade, med endokrin behandling. Patienter kan registrera sig för screeningfasen av studien inom de första 6 månaderna av adjuvant endokrin behandling, men den första ctDNA-testningen måste ske vid eller efter 6 månaders endokrin behandling.

(i) Adjuvant bisfosfonatterapi är tillåten. (ii) LHRH-analoger krävs för premenopausala patienter som randomiserats för att få fulvestrant.

4.1.3. Klinisk och patologisk hög risk för återfall definierad som något av följande: (i) Minst 15 % förväntad dödsrisk inom 10 år med ePREDICT V2.1 (https://breast.predict.nhs.uk/tool) , eller (ii) Minst 15 % eller högre risk för fjärrmetastaser inom 10 år med RSPC, (https://tools.genomichealth.com/Tools/RSPCTool.aspx), eller (iii) Minst 15 % eller högre risk av fjärrmetastaser inom 10 år CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) för patienter som har genomgått minst 4 års adjuvant endokrin behandling, eller (iv) tumörstorlek > 5 cm, oavsett lymfkörtelstatus, eller (v) 1-3 involverade axillära lymfkörtlar och minst en av följande;

• Tumörstorlek > 3 cm,
• Hög histologisk grad (t.ex. klass 3).
• Hög genomisk risk definierad som Oncotype Dx-recidivpoäng >26, EndoPredict-poäng >4, Prosigna-risk för återfall ≥ 60 eller Mammaprint-högrisk.

(vi) Patienter som har fått preoperativ (neoadjuvant) kemoterapi måste ha antingen:

• större än eller lika med 3 cm invasiv kvarvarande cancer oavsett nodalstatus OCH sjukdom av grad 3 eller RS>26/MammPrint High/Prosigna high/Endopredict high status, eller
• större än eller lika med 1 cm invasiv kvarvarande cancer (ypT1c) och minst 1 positiv lymfkörtel (ypN+) OCH sjukdom av grad 3, eller RS>26, eller MammPrint High, eller Endopredict high eller Prosigna hög status.

4.1.4. Patienterna måste ha FFPE-vävnad från den primära tumören tillgänglig för inlämning till Natera för att utföra ctDNA-analys (se bilaga B för instruktioner om vävnadsinlämning).

4.1.5. Undertecknat och daterat informerat samtycke, inklusive vilja att randomiseras till standardvård kontra fulvestrant + palbociclib.

4.2 Inklusions- och uteslutningskriterier för behandlingsrandomisering

Inklusionskriterier för randomisering

4.2.1. ctDNA-positivitet av Signatera-analysen, definierad som 2 av de 16 cancerspecifika markörerna positiva i plasma.

4.2.2. Patienter med positiva Signatera-resultat som erhållits i samband med kommersiella tester, utanför screeningsfasen av denna studie, är också berättigade till randomisering om de uppfyller andra behörighetskriterier.

4.2.3. Inga tecken på metastaserande sjukdom vid CT-skanning av bröst, buk och bäcken.

• Om bildbehandling, efter granskning med en radiolog, är låg sannolikhet för metastaserande sjukdom, kan patienterna gå vidare till randomisering.
• Patienter med misstänkta men ofullständiga avbildningsresultat bör genomgå en diagnostisk biopsi, om biopsi är negativ är patienterna kvalificerade för randomisering.
• Patienter med positiv bilddiagnostik som är avgörande för metastaserande sjukdom, eller med biopsipåvisad metastaserande sjukdom, är inte berättigade till randomisering.

4.2.4. Premenopausala kvinnor och manliga patienter måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under försöksbehandlingens varaktighet och i ytterligare 4 veckor efter avslutad behandling i kontrollarmen och i 2 år efter den sista dosen av fulvestrant, om den är randomiserad in i experimentarmen.

Postmenopausal status definieras som:

• Dokumenterad bilateral ooforektomi.
• Ålder ≥ 60 år.
• Ålder < 60 år och amenorroisk i ≥ 12 månader i följd och FSH- och östradiolnivåer i postmenopausalt intervall enligt det institutionella referensintervallet för postmenopausal.

Adekvat preventivmedel definieras som EN mycket effektiv form (dvs. abstinens, kirurgisk sterilisering genom bilateral tubal ligering, vasektomi) eller TVÅ effektiva former (t.ex. icke-hormonell spiral och kondom / ocklusiv lock med spermiedödande skum / gel / film / kräm / stolpiller).

- Avhållsamhet ska tolkas som "sanna avhållsamhet" för heterosexuellt samlag och därför "periodisk avhållsamhet" (t.ex. kalender, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) och abstinens (samlagsinterruptus) anses inte vara särskilt effektiva.

Exklusions kriterier

4.1.5. Tidigare eller pågående behandling med fulvestrant, eller aktuell behandling med en CDK4/6-hämmare, eller behandling under de senaste 12 månaderna, eller deltagare i de kliniska prövningarna av PENELOPE och PALLAS.

4.1.6. Patienter kan inte börja delta i en annan terapeutisk klinisk prövning för bröstcancer efter inskrivning i denna prövning.

4.1.7. Patienter med nuvarande eller tidigare invasiv cancer, annan än bröstcancer är inte berättigade, förutom:

• Adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden är berättigade.
• Canceröverlevande av tidigare diagnostiserad invasiv cancer, som behandlats med en kurativ avsikt, har inga tecken på att sjukdomen återkommit under 5 år eller mer och anses vara låg risk för framtida återfall av den behandlande läkaren är också berättigade.

4.1.8. Patienter med en andra HER2-positiv eller trippelnegativ synkron bröstcancer är inte berättigade.

Uteslutningskriterier för randomisering

4.2.5. Patienter med kända kontraindikationer för att få fulvestrant och palbociclib eller de som inte kan tolerera dessa läkemedel är inte berättigade.

• Absolut neutrofilantal mindre än <1000/mm3;

4.2.6. Alla samtidiga allvarliga och okontrollerade medicinska tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet inklusive men inte begränsat till:

• Nedsättning av gastrointestinala (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral medicin (t. Crohns sjukdom, ulcerösa sjukdomar, okontrollerat kroniskt illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
• Historik av pneumonit, interstitiell lungsjukdom eller lungfibros.
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (testning är inte obligatorisk).
• Känd aktiv Hepatit B eller Hepatit C (testning är inte obligatorisk).
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Historik av blödande diates (dvs. disseminerad intravaskulär koagulation, brist på koagulationsfaktor) som utesluter IM-injektioner av fulvestrant eller LHRH-agonist som tillämpligt.

4.2.7 Patienter som tar några starka CYPC3A4-inducerare och hämmare, som inte kan ändras.