DNS-vezérelt második vonalbeli adjuváns terápia magas reziduális kockázatra, II-III. stádium, hormonreceptor pozitív, HER2 negatív emlőrák (DARE)

Bevételi kritériumok:

- 4.1.1. II. vagy III. stádiumú, HER2-negatív, ER-pozitív invazív emlőrák férfi vagy női betegekben. Ebben a vizsgálatban az ER-pozitivitást az immunhisztokémia alapján legalább 10%-os ER-pozitivitásként határozták meg, függetlenül a progeszteronreceptor (PR) állapotától. A PR-pozitív, de ER-negatív rákos betegek nem jogosultak. A HER2 negatív státusz meghatározása az ASCO/CAP 2018 gyakorlati irányelvei szerint történik.

(i) Ha a betegeknek szinkron kétoldali ER+ mellrákja van, mindkét helyről be kell nyújtani a Naterának ctDNS-vizsgálat elvégzésére.

(ii) a multifokális/multicentrikus daganatos betegek alkalmasak, és a rákos megbetegedések legnagyobb gócát kell tesztelni. Minden daganatnak meg kell felelnie a HER2 és ER+ állapot patológiás kritériumainak.

(iii) Mert. Azok a betegek, akik neoadjuváns terápiában részesültek, és a diagnosztikus biopszia (előkezelés) és a műtéti patológia (post neoadjuváns terápia) ER- és HER2-eredményei között eltérés mutatkozik, a kezelés utáni minta ER+ és HER2-státusza határozza meg az alkalmasságot.

4.1.2. Jelenleg aromatáz inhibitort vagy tamoxifent szed adjuváns endokrin terápiaként, és legalább 6 hónapja (pl. 24 hét), de legfeljebb 7 év, még 3 év tervezett endokrin terápia. A betegek az adjuváns endokrin terápia első 6 hónapjában regisztrálhatnak a vizsgálat szűrési szakaszára, de az első ctDNS-vizsgálatnak az endokrin terápia 6 hónapja után vagy azt követően kell megtörténnie.

(i) Adjuváns biszfoszfonát terápia megengedett. (ii) LHRH analógokra van szükség a fulvesztrant kezelésre randomizált premenopauzális betegeknél.

4.1.3. A kiújulás magas klinikai és patológiai kockázata az alábbiak bármelyikeként definiálható: (i) Legalább 15%-os előre jelzett halálozási kockázat 10 éven belül az ePREDICT V2.1 használatával (https://breast.predict.nhs.uk/tool) vagy (ii) legalább 15%-os vagy nagyobb a távoli áttétek kockázata 10 éven belül RSPC használatával (https://tools.genomichealth.com/Tools/RSPCTool.aspx), vagy (iii) legalább 15%-os vagy nagyobb kockázat távoli metasztázis 10 éven belül CTS5 (https://www.cts5-calculator.com) azoknál a betegeknél, akik legalább 4 éves adjuváns endokrin terápiát végeztek, vagy (iv) a daganat mérete > 5 cm, függetlenül a nyirokcsomók állapotától, vagy (v) 1-3 érintett hónaljnyirokcsomó és az alábbiak közül legalább egy;

• A daganat mérete > 3 cm,
• Magas szövettani fokozat (pl. 3. évfolyam).
• Magas genomi kockázat a következőképpen definiált: Oncotype Dx recidíva pontszám >26, EndoPredict pontszám >4, Prosigna kiújulási kockázat ≥ 60 vagy Mammaprint magas kockázat.

(vi) A műtét előtti (neoadjuváns) kemoterápiában részesülő betegeknek rendelkezniük kell az alábbiak egyikével:

• 3 cm-nél nagyobb vagy egyenlő invazív reziduális rák, függetlenül a csomóponti állapottól ÉS a 3. fokozatú betegségtől vagy az RS>26/MammPrint High/Prosigna high/Endopredict magas állapottól, vagy
• 1 cm-nél nagyobb vagy egyenlő invazív reziduális rák (ypT1c) és legalább 1 pozitív nyirokcsomó (ypN+) ÉS 3. fokozatú betegség, vagy RS>26, vagy MammPrint High, vagy Endopredict magas vagy Prosigna magas állapot.

4.1.4. A betegeknek az elsődleges daganatból származó FFPE szövettel kell rendelkezniük a Naterának történő benyújtáshoz a ctDNS vizsgálat elvégzéséhez (lásd a B. függeléket a szövetek benyújtására vonatkozó utasításokért).

4.1.5. Aláírt és keltezett tájékozott beleegyezés, beleértve a fulvesztrant + palbociklib kezeléssel szembeni véletlenszerű besorolási hajlandóságot is.

4.2 Bevételi és kizárási kritériumok a kezelés randomizálásához

Bevételi kritériumok a randomizáláshoz

4.2.1. ctDNS-pozitivitás a Signatera assay-vel, amely a 16 rákspecifikus marker közül 2 pozitív a plazmában.

4.2.2. Azok a betegek, akiknek pozitív Signatera-eredménye kereskedelmi tesztelés keretében, a jelen vizsgálat szűrési szakaszán kívül került, szintén jogosultak a randomizálásra, ha megfelelnek más alkalmassági kritériumoknak.

4.2.3. A mellkas, a has és a medence CT-vizsgálata során nincs bizonyíték metasztatikus betegségre.

• Ha a képalkotás a radiológussal végzett felülvizsgálat után alacsony valószínűséggel metasztázisos betegséget jelent, a betegek randomizálhatók.
• A gyanús, de nem meggyőző képalkotó eredményekkel rendelkező betegeknél diagnosztikus biopsziát kell végezni, ha a biopszia negatív, a betegek jogosultak a randomizálásra.
• Azok a betegek, akiknek pozitív képalkotása meggyőző a metasztatikus betegségről, vagy biopsziával bizonyított áttétes betegség, nem jogosultak a randomizálásra.

4.2.4. A menopauza előtti nőknek és férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a próbakezelés időtartama alatt és a kezelés befejezése után további 4 hétig a kontroll karban, valamint az utolsó fulvesztrant adag után 2 évig, ha véletlenszerű besorolást kaptak. a kísérleti karba.

A menopauza utáni állapotot a következőképpen határozzák meg:

• Dokumentált kétoldali ooforektómia.
• Életkor ≥ 60 év.
• 60 év alatti életkor és ≥ 12 egymást követő hónapig amenorrhoeás, valamint az FSH és az ösztradiol szintje a menopauza utáni tartományban a posztmenopauza intézményi referenciatartománya szerint.

A megfelelő fogamzásgátlást úgy definiálják, mint EGY nagyon hatékony formát (pl. absztinencia, műtéti sterilizáció kétoldali petevezeték lekötéssel, vazektómia), vagy KÉT hatékony forma (pl. nem hormonális IUD és óvszer / okkluzív sapka spermicid habbal / gél / film / krém / kúp).

- Az absztinencia a heteroszexuális közösülés „valódi absztinenciájaként”, tehát „időszakos absztinenciaként” értelmezendő (pl. naptári, tüneti, posztovulációs módszerek) és az elvonás (coitus interruptus) nem tekinthetők túl hatékonynak.

Kizárási kritériumok

4.1.5. Korábbi vagy jelenlegi fulvesztrant-kezelés, vagy jelenlegi kezelés CDK4/6-gátlóval, vagy az előző 12 hónapban végzett kezelés, vagy a PENELOPE és PALLAS klinikai vizsgálatok résztvevői.

4.1.6. A betegek nem vehetnek részt egy másik emlőrákos klinikai vizsgálatban, miután részt vettek ebben a vizsgálatban.

4.1.7. Az emlőrákon kívüli jelenlegi vagy korábbi invazív rákban szenvedő betegek nem jogosultak, kivéve:

• Megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrák alkalmas.
• A korábban diagnosztizált invazív rák ráktúlélői is jogosultak, akiket gyógyító szándékkal kezeltek, és akiknél 5 éven keresztül vagy hosszabb ideig nincs bizonyíték a betegség kiújulására, és akiket a kezelőorvos alacsony kockázatúnak tart a jövőbeni kiújulás tekintetében.

4.1.8. A második HER2 pozitív vagy hármas negatív szinkron emlőrákban szenvedő betegek nem jogosultak.

A véletlenszerű besorolás kizárási kritériumai

4.2.5. Azok a betegek, akiknek ismert ellenjavallatai vannak a fulvesztrant és a palbociclib szedésére, vagy akik nem tolerálják ezeket a gyógyszereket, nem jogosultak.

• Abszolút neutrofilszám kevesebb, mint 1000/mm3;

4.2.6. Bármilyen egyidejű súlyos és ellenőrizetlen egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést, beleértve, de nem kizárólagosan:

• A gyomor-bélrendszeri (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a szájon át szedett gyógyszerek felszívódását (pl. Crohn-betegség, fekélyes betegségek, ellenőrizetlen krónikus hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
• Tüdőgyulladás, intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőfibrózis anamnézisében.
• Az emberi immunhiány vírus (HIV) ismert története (a tesztelés nem kötelező).
• Ismert aktív hepatitis B vagy Hepatitis C (a vizsgálat nem kötelező).
• Terhes vagy szoptató nőstények.
• Vérzéses diathesis az anamnézisben (pl. disszeminált intravascularis koaguláció, alvadási faktor hiány), amelyek kizárják a fulvesztrant vagy az LHRH agonista IM injekciót adott esetben.

4.2.7 Bármilyen erős CYPC3A4 induktort és inhibitort szedő betegek, amelyeken nem lehet változtatni.