急性胰腺炎靶标 (APT) 研究 (APT)

引言 急性胰腺炎是胰腺突发性炎症，临床表现为轻度自限性疾病至重度胰腺坏死和多器官功能障碍。 基于人群的队列研究报告全球发病率为每年每 100,000 人 23 至 49 例。 在丹麦，每年有超过 4,000 名急性胰腺炎患者入院。 胆结石和酒精约占所有病例的 80%。 尽管两组的临床特征和诱导机制不同，但未发现炎症特征存在差异。

急性胰腺炎的特点是发病后 7-10 天为早期，10-14 天后为晚期。 早期阶段主要是宿主对导致全身炎症的局部胰腺损伤的反应。 晚期的特点是感染性胰腺或胰腺周围坏死、全身感染体征和可能的局部并发症，包括内脏静脉血栓形成。 多器官功能障碍可能发生在早期和晚期。 尽管支持治疗和微创技术改善了总体预后，但重症胰腺炎患者的死亡率仍约为 10% 至 15%。 一旦出现持续性多器官功能障碍，死亡率高达30%～40%。

急性胰腺炎发作后，患者有发生合并症的风险。 15% 的患者将在一年内发展为糖尿病，10% 的患者将在首次急性胰腺炎发作后发展为慢性胰腺炎。

目前，尚无预防急性胰腺炎发作的特异性治疗方法，也无任何病情缓解措施。 患者主要接受支持性治疗，包括密切监测器官功能、疼痛管理、液体复苏和营养。

已经开发了几种预后评分来识别有发生重症急性胰腺炎风险的患者。 分数用于患者分类。 大多数分数包括年龄和呼吸、循环和肾功能的评估。 血糖、血小板、白蛋白和钙被用作第三空间液体流失、炎症、脂肪分解/脂肪坏死和胰腺内分泌功能受损的标志物。 其他临床变量包括肥胖、体重指数 (BMI) 和腹部脂肪。

肿瘤坏死因子 (TNF)-alfa 和单核细胞趋化蛋白 (MCP)-1 基因的遗传多态性与急性胰腺炎风险增加有关，但目前均未用于临床实践。

胰酶 胰酶的激活：淀粉酶、脂肪酶（包括胰脂肪酶、磷脂酶和甾醇酯酶）和蛋白酶（包括胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧肽酶和弹性蛋白酶）在急性胰腺炎的发展中起关键作用。 淀粉酶和脂肪酶升高可用于诊断，但不能预测疾病的严重程度。

与淀粉酶和脂肪酶相比，胰蛋白酶和弹性蛋白酶水平升高的时间更长，而且它们对蛋白质具有潜在的催化作用。

在局部，活化的酶负责胰腺和胰周坏死的发展，但对循环酶的作用知之甚少。 从理论上讲，这些酶可以催化全身碳水化合物、脂质和蛋白质的降解，从而导致全身代谢改变，并导致疾病的严重程度和进展。

内分泌功能 急性胰腺炎与早期发生的广泛代谢变化有关。 升高的血浆葡萄糖被用作疾病严重程度的预测指标。 高血糖症可能会使结果恶化，但也可能是胰腺损伤和与危重疾病相关的代谢应激的标志。 入院时的高血糖与胰腺坏死和假性囊肿的发展以及住院时间延长有关。关于高血糖器官功能障碍的研究结果是模棱两可的。

急性胰腺炎患者在入院后的头几天内，胰岛素原和胰岛素水平以及胰高血糖素和胰高血糖素相关肽的降解增加。 水平在波动，可能反映了 β 细胞分泌的短暂减少和胰腺中活化蛋白酶分解的变化的结合。

急性炎症急性期皮质醇水平升高也可能参与代谢变化。 调查急性胰腺炎期间内分泌功能的研究是有限的，仅包括少数患者。

炎症通路、肠道激素、肥胖和内分泌功能之间复杂的相互作用即使在炎症性疾病的初始阶段后也会受损。

肥胖、脂肪分解和急性胰腺炎 在急性胰腺炎患者中，肥胖与局部和全身并发症的风险相关。 从理论上讲，与肥胖相关的低度炎症易导致全身炎症反应的发展。 肥胖患者的白细胞介素和 C 反应蛋白 (CRP) 血清浓度升高，脂联素水平与急性胰腺炎的严重程度相关。 此外，腹部肥胖会增加急性胰腺炎的风险，并与严重程度、局部并发症和死亡相关。 这种关联可能反映了内脏脂肪组织中的脂肪分解和胰腺坏死组织中脂肪酸浓度的增加。 在急性胰腺炎模型中给大鼠腹腔注射不饱和脂肪酸，细胞因子水平升高与多器官功能障碍、胰腺坏死和死亡率的风险增加有关。 这些变化被脂肪酶抑制剂奥利司他的给药所阻止。

蛋白质组学和急性胰腺炎 以前的研究已经评估了急性胰腺炎中蛋白质的特性和数量，以及蛋白质的蛋白水解和翻译后修饰。 动物模型发现某些与压力和炎症相关的蛋白质有所增加。 这种增加可以通过增加合成以及迁移或减少降解来发生。 类似的变化很可能发生在人类身上。 尚未在急性胰腺炎中进行转录组学分析。 然而，该方法提供了关于糖尿病、非酒精性脂肪肝和胰腺癌等几种不同疾病的炎症变化、潜在诊断标志物和细胞变化的宝贵信息。

目的 研究人员计划阐明急性胰腺炎的病理生理学和分子亚型，以开发特异性生物标志物并确定新的药物靶点。 评估将包括分析肥胖的影响和急性胰腺炎病程中的代谢特征。