Estudo de Alvos de Pancreatite Aguda (APT) (APT)

Introdução A pancreatite aguda é uma inflamação súbita do pâncreas com manifestações clínicas que variam desde uma doença leve e autolimitada até uma forma grave com necrose do pâncreas e disfunção de múltiplos órgãos. Estudos de coorte de base populacional relatam uma incidência global de 23 a 49 casos por 100.000 por ano. Na Dinamarca, mais de 4.000 pacientes são internados com pancreatite aguda a cada ano. Os cálculos biliares e o álcool representam aproximadamente 80% de todos os casos. Embora as características clínicas e o mecanismo de indução sejam diferentes nos dois grupos, não foram identificadas diferenças no perfil inflamatório.

A pancreatite aguda é caracterizada por uma fase inicial 7-10 dias após o início e uma fase tardia após mais de 10-14 dias. A fase inicial é dominada pela resposta do hospedeiro à lesão pancreática local, levando à inflamação sistêmica. A fase tardia é caracterizada por necrose pancreática ou peripancreática infectada, sinais sistêmicos de infecção e possíveis complicações locais, incluindo trombose da veia esplâncnica. A disfunção de múltiplos órgãos pode ocorrer tanto na fase inicial quanto na fase tardia. Embora o tratamento de suporte e as técnicas minimamente invasivas tenham melhorado o prognóstico geral, a mortalidade entre os pacientes com pancreatite grave permanece em torno de 10 a 15%. Uma vez que a disfunção persistente de múltiplos órgãos se desenvolve, a mortalidade chega a 30 a 40%.

Após um episódio de pancreatite aguda, os pacientes correm o risco de desenvolver comorbidades. Quinze por cento dos pacientes desenvolverão diabetes dentro de um ano e 10% desenvolverão pancreatite crônica após um primeiro episódio de pancreatite aguda.

Atualmente, não existem tratamentos específicos para prevenir ataques de pancreatite aguda, nem existem medidas modificadoras da doença. Os pacientes são tratados principalmente com cuidados de suporte, que incluem monitoramento rigoroso das funções dos órgãos, controle da dor, ressuscitação com fluidos e nutrição.

Vários escores prognósticos foram desenvolvidos para identificar pacientes em risco de desenvolver pancreatite aguda grave. As pontuações são usadas na triagem de pacientes. A maioria dos escores inclui a idade e uma avaliação da função respiratória, circulatória e renal. Glicemia, plaquetas, albumina e cálcio são usados ​​como marcadores de perdas de fluidos no terceiro espaço, inflamação, lipólise/necrose gordurosa e função endócrina pancreática prejudicada. Outras variáveis ​​clínicas incluem obesidade, índice de massa corporal (IMC) e gordura abdominal.

Polimorfismos genéticos nos genes do fator de necrose tumoral (TNF)-alfa e da proteína quimioatraente de monócitos (MCP)-1 estão associados a um risco aumentado de pancreatite aguda, mas nenhum deles é atualmente usado na prática clínica.

Enzimas pancreáticas Ativação das enzimas pancreáticas: amilase, lipases (incluindo lipase pancreática, fosfolipase e esterol esterase) e proteases (incluindo tripsina, quimotripsina, carboxipeptidase e elastase) desempenham um papel fundamental no desenvolvimento da pancreatite aguda. Amilase e lipase elevadas são usadas no diagnóstico, mas não podem prever a gravidade da doença.

Os níveis de tripsina e elastase são elevados por mais tempo do que a amilase e a lipase, juntamente com seus potenciais efeitos catalisadores nas proteínas.

Localmente, enzimas ativadas são responsáveis ​​pelo desenvolvimento de necrose pancreática e peripancreática, mas pouco se sabe sobre o efeito das enzimas circulantes. Teoricamente, as enzimas podem catalisar a degradação de carboidratos, lipídios e proteínas em todo o corpo, causando alterações metabólicas sistêmicas e contribuindo para a gravidade e progressão da doença.

Função endócrina A pancreatite aguda está associada a extensas alterações metabólicas, que ocorrem desde o estágio inicial. A glicose plasmática elevada é usada como preditor da gravidade da doença. Possivelmente a hiperglicemia piora o resultado, mas também pode ser um marcador de dano pancreático e o estresse metabólico relacionado à doença crítica. A hiperglicemia na admissão foi associada ao desenvolvimento de necrose pancreática e pseudocistos e maior tempo de internação.

Pacientes com pancreatite aguda apresentam degradação aumentada de pro, mas também aumento dos níveis de pró-insulina e insulina, bem como de glucagon e peptídeos relacionados ao glucagon durante os primeiros dias após a internação hospitalar. Os níveis são flutuantes e podem refletir uma combinação de uma redução transitória na secreção das células beta e alterações na degradação por proteases ativadas do pâncreas.

Níveis aumentados de cortisol durante a fase aguda inflamatória também provavelmente estão envolvidos nas alterações metabólicas. Os estudos que investigam a função endócrina durante a pancreatite aguda são limitados e incluem poucos pacientes.

As complexas interações entre vias inflamatórias, hormônios intestinais, obesidade e função endócrina são prejudicadas mesmo após o estágio inicial da doença inflamatória.

Obesidade, lipólise e pancreatite aguda Em pacientes com pancreatite aguda, a obesidade está associada ao risco de complicações locais e sistêmicas. Teoricamente, a inflamação de baixo grau associada à obesidade predispõe ao desenvolvimento de uma resposta inflamatória sistêmica. As concentrações séricas de interleucinas e proteína c-reativa (PCR) estavam aumentadas em pacientes com obesidade, e os níveis de adiponectina estão associados à gravidade da pancreatite aguda. Além disso, a adiposidade abdominal aumenta o risco de pancreatite aguda e está correlacionada com a gravidade, complicações locais e óbito. A associação pode refletir a lipólise no tecido adiposo visceral e a concentração de ácidos graxos está aumentada nas coleções necróticas pancreáticas. A administração intraperitoneal de ácidos graxos insaturados a ratos em um modelo de pancreatite aguda, o aumento dos níveis de citocinas foi associado a um risco aumentado de disfunção de múltiplos órgãos, necrose pancreática e mortalidade. Essas alterações foram evitadas pela administração do inibidor de lipase orlistat.

Proteômica e pancreatite aguda Estudos anteriores avaliaram a identidade e a quantidade de proteínas, bem como a proteólise e modificações pós-traducionais de proteínas na pancreatite aguda. Modelos animais encontraram um aumento em certas proteínas relacionadas ao estresse e à inflamação. O aumento pode ocorrer através de uma síntese aumentada, bem como migração ou degradação diminuída. Mudanças semelhantes provavelmente ocorrerão em humanos. O perfil transcriptômico não foi realizado na pancreatite aguda. No entanto, o método forneceu informações valiosas sobre alterações inflamatórias, potenciais marcadores de diagnóstico e alterações celulares em várias doenças diferentes, como diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica e câncer pancreático.

Objetivo Os investigadores planejam elucidar a fisiopatologia e os subtipos moleculares da pancreatite aguda, a fim de desenvolver biomarcadores específicos e identificar novos alvos de drogas. A avaliação incluirá uma análise do impacto da obesidade e do perfil metabólico durante o curso da pancreatite aguda.