Acute Pancreatit Targets (APT) Studie (APT)

Inledning Akut pankreatit är en plötslig inflammation i bukspottkörteln med kliniska manifestationer som sträcker sig från en mild självbegränsande sjukdom till en svår form med nekros av bukspottkörteln och dysfunktion av flera organ. Populationsbaserade kohortstudier rapporterar en global incidens på 23 till 49 fall per 100 000 per år. I Danmark läggs mer än 4 000 patienter in med akut pankreatit varje år. Gallsten och alkohol står för cirka 80 % av alla fall. Även om de kliniska egenskaperna och induktionsmekanismen skiljer sig åt i de två grupperna, har inga skillnader i den inflammatoriska profilen identifierats.

Akut pankreatit kännetecknas av en tidig fas 7-10 dagar efter debuten och en sen fas efter mer än 10-14 dagar. Den tidiga fasen domineras av värdens svar på den lokala pankreasskadan som leder till systemisk inflammation. Den sena fasen kännetecknas av infekterad pankreatisk eller peri-pankreatisk nekros, systemiska tecken på infektion och möjliga lokala komplikationer inklusive splanchnic ventrombos. Multiorgandysfunktion kan förekomma i den tidiga såväl som den sena fasen. Även om stödbehandling och minimalt invasiva tekniker har förbättrat den övergripande prognosen, är dödligheten bland patienter med svår pankreatit fortfarande cirka 10 till 15 %. När en ihållande dysfunktion av flera organ utvecklas är dödligheten så hög som 30 till 40 %.

Efter en episod av akut pankreatit riskerar patienter att utveckla komorbiditeter. Femton procent av patienterna kommer att utveckla diabetes inom ett år och 10 % kommer att utveckla kronisk pankreatit efter en första episod av akut pankreatit.

För närvarande finns det inga specifika behandlingar för att förhindra attacker av akut pankreatit, och det finns inte heller några sjukdomsmodifierande åtgärder. Patienterna behandlas huvudsakligen med stödjande vård som inkluderar noggrann övervakning av organfunktioner, smärtbehandling, vätskeupplivning och näring.

Flera prognospoäng har utvecklats för att identifiera patienter med risk att utveckla svår akut pankreatit. Poängen används i patienttriage. De flesta poäng inkluderar ålder och en bedömning av andnings-, cirkulations- och njurfunktionen. Blodsocker, blodplättar, albumin och kalcium används som markörer för vätskeförluster i tredje utrymmet, inflammation, lipolys/fettnekros och försämrad pankreatisk endokrina funktion. Andra kliniska variabler inkluderar fetma, body mass index (BMI) och bukfett.

Genetiska polymorfismer i generna för tumörnekrosfaktor (TNF)-alfa och Monocyte chemoattractant protein (MCP)-1 gener är associerade med en ökad risk för akut pankreatit, men ingen används för närvarande i klinisk praxis.

Pankreasenzymer Aktivering av pankreasenzymerna: amylas, lipaser (inklusive pankreatisk lipas, fosfolipas och sterolesteras) och proteaser (inklusive trypsin, kymotrypsin, karboxipeptidas och elastaser) spelar en nyckelroll i utvecklingen av akut pankreatit. Förhöjt amylas och lipas används vid diagnosen, men kan inte förutsäga sjukdomens svårighetsgrad.

Trypsin- och elastasnivåerna är förhöjda under en längre tid än amylas och lipas tillsammans med deras potentiella katalyserande effekter på proteiner.

Lokalt är aktiverade enzymer ansvariga för utvecklingen av pankreatisk och peripankreatisk nekros, men lite är känt om effekten av de cirkulerande enzymerna. Teoretiskt kan enzymerna katalysera nedbrytning av kolhydrater, lipider och protein i hela kroppen och orsaka systemiska metaboliska förändringar och bidra till sjukdomens svårighetsgrad och progression.

Endokrin funktion Akut pankreatit är förknippad med omfattande metabola förändringar, som inträffar från ett tidigt stadium. Förhöjt plasmaglukos används som en prediktor för sjukdomens svårighetsgrad. Möjligen förvärrar hyperglykemi resultatet, men kan också vara en markör för skador på bukspottkörteln och metabolisk stress relaterad till kritisk sjukdom. Hyperglykemi vid inläggning var associerad med utveckling av pankreasnekros och pseudocystor och längre sjukhusvistelse. Fynden angående hyperglykemi organdysfunktion är tvetydiga.

Patienter med akut pankreatit har ökad nedbrytning av pro, men också ökade proinsulin- och insulinnivåer samt glukagon och glukagonrelaterade peptider under de första dagarna efter sjukhusinläggning. Nivåerna är fluktuerande och kan återspegla en kombination av en övergående minskning av sekretionen från betaceller och förändringar i nedbrytningen av aktiverade proteaser från bukspottkörteln.

Ökade nivåer av kortisol under den akuta inflammatoriska akuta fasen är sannolikt också involverad i de metabola förändringarna. Studierna som undersöker endokrin funktion vid akut pankreatit är begränsade och omfattar endast ett fåtal patienter.

Den komplexa interaktionen mellan inflammatoriska vägar, tarmhormoner, fetma och endokrina funktioner försämras även efter det inledande skedet av den inflammatoriska sjukdomen.

Fetma, lipolys och akut pankreatit Hos patienter med akut pankreatit är fetma associerad med risk för både lokal och systemisk komplikation. Teoretiskt sett predisponerar överviktsassocierad låggradig inflammatorisk utveckling av ett systemiskt inflammatoriskt svar. Serumkoncentrationer av interleukiner och c-reaktivt protein (CRP) ökade hos patienter med fetma, och adiponektinnivåer är associerade med svårighetsgraden av akut pankreatit. Dessutom ökar abdominal fettmängd risken för akut pankreatit och är korrelerad med svårighetsgraden, lokala komplikationer och dödsfall. Sambandet kan återspegla lipolys i den viscerala fettvävnaden och koncentrationen av fettsyror ökar i pankreatiska nekrotiska samlingar. Intraperitoneal administrering av omättade fettsyror till råttor i en modell av akut pankreatit, ökade cytokinnivåer associerades med en ökad risk för multiorgandysfunktion, pankreatisk nekros och dödlighet. Dessa förändringar förhindrades genom administrering av lipasinhibitorn orlistat.

Proteomik och akut pankreatit Tidigare studier har bedömt identiteten och mängden av proteiner samt proteolys och posttranslationella modifieringar av proteiner vid akut pankreatit. Djurmodeller har funnit en ökning av vissa proteiner relaterade till stress och inflammation. Ökningen kan ske genom ökad syntes såväl som migration eller minskad nedbrytning. Liknande förändringar kommer sannolikt att inträffa hos människor. Transkriptomisk profilering har inte utförts vid akut pankreatit. Metoden har dock gett ovärderlig information om inflammatoriska förändringar, potentiella diagnostiska markörer och cellförändringar vid flera olika sjukdomar som diabetes, alkoholfri fettleversjukdom och pankreascancer.

Mål Utredarna planerar att belysa patofysiologin och molekylära subtyper av akut pankreatit för att utveckla specifika biomarkörer och identifiera nya läkemedelsmål. Utvärderingen kommer att omfatta en analys av effekten av fetma och den metabola profilen under sjukdomsförloppet vid akut pankreatit.