Az akut pancreatitis célpontjai (APT) vizsgálat (APT)

Bevezetés Az akut hasnyálmirigy-gyulladás a hasnyálmirigy hirtelen fellépő gyulladása, melynek klinikai megnyilvánulásai az enyhe öngyógyító betegségtől a súlyos, a hasnyálmirigy nekrózisával és több szerv működési zavarával járó formáig terjednek. A populáció alapú kohorsz vizsgálatok évi 23-49 eset/100 000 közötti globális előfordulási gyakoriságról számolnak be. Dániában évente több mint 4000 beteget fogadnak be akut hasnyálmirigy-gyulladással. Az összes eset körülbelül 80%-át az epekő és az alkohol teszi ki. Bár a klinikai jellemzők és az indukciós mechanizmus különbözik a két csoportban, nem azonosítottak különbséget a gyulladásos profilban.

Az akut hasnyálmirigy-gyulladásra jellemző a korai szakasz 7-10 nappal a megjelenése után, és egy késői szakasz több mint 10-14 nap után. A korai fázisban a gazdaszervezet válasza a helyi hasnyálmirigy-sérülésre, ami szisztémás gyulladáshoz vezet. A késői fázist fertőzött hasnyálmirigy vagy peripancreas nekrózis, a fertőzés szisztémás jelei és lehetséges helyi szövődmények, köztük a vénás splanchnicus trombózis jellemzi. A korai és a késői fázisban több szerv működési zavara is előfordulhat. Bár a szupportív kezelés és a minimálisan invazív technikák javították az általános prognózist, a súlyos hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek mortalitása továbbra is körülbelül 10-15%. A tartós többszervi diszfunkció kialakulása után a mortalitás eléri a 30-40%-ot.

Az akut pancreatitis epizódját követően a betegeknél fennáll a társbetegségek kialakulásának kockázata. A betegek 15 százalékánál egy éven belül cukorbetegség, 10 százalékuknál pedig krónikus hasnyálmirigy-gyulladás alakul ki az akut hasnyálmirigy-gyulladás első epizódját követően.

Jelenleg nem létezik specifikus kezelés az akut hasnyálmirigy-gyulladás rohamainak megelőzésére, és nincsenek betegségmódosító intézkedések sem. A betegeket főként szupportív kezeléssel kezelik, amely magában foglalja a szervfunkciók szoros megfigyelését, a fájdalomcsillapítást, a folyadék újraélesztését és a táplálkozást.

Számos prognosztikai pontszámot dolgoztak ki a súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázatának kitett betegek azonosítására. A pontszámokat a betegek osztályozásánál használják. A legtöbb pontszám az életkort, valamint a légzési, keringési és vesefunkció értékelését tartalmazza. A vércukorszintet, a vérlemezkéket, az albumint és a kalciumot a harmadik térben lévő folyadékvesztés, a gyulladás, a lipolízis/zsírnekrózis és a hasnyálmirigy endokrin működésének károsodása markereként használják. Egyéb klinikai változók közé tartozik az elhízás, a testtömeg-index (BMI) és a hasi zsír.

A tumor nekrózis faktor (TNF)-alfa és a Monocyte chemoattractant protein (MCP)-1 gének genetikai polimorfizmusai összefüggésbe hozhatók az akut pancreatitis fokozott kockázatával, de jelenleg egyiket sem használják a klinikai gyakorlatban.

Hasnyálmirigy enzimek A hasnyálmirigy enzimek aktiválása: az amiláz, a lipázok (beleértve a hasnyálmirigy lipázt, a foszfolipázt és a szterol-észterázt) és a proteázok (többek között a tripszin, kimotripszin, karboxipeptidáz és elasztázok) kulcsszerepet játszanak az akut pancreatitis kialakulásában. A diagnózis során megemelkedett amiláz és lipáz szinteket használnak, de nem tudják megjósolni a betegség súlyosságát.

A tripszin és az elasztáz szintje hosszabb ideig emelkedik, mint az amiláz és a lipáz szintje, valamint potenciálisan katalizáló hatásaik a fehérjékre.

Lokálisan az aktivált enzimek felelősek a hasnyálmirigy és a peripancreas nekrózis kialakulásáért, de a keringő enzimek hatásáról keveset tudunk. Elméletileg az enzimek katalizálhatják a szénhidrátok, lipidek és fehérjék lebomlását az egész szervezetben, ami szisztémás metabolikus változásokat okoz, és hozzájárul a betegség súlyosságához és progressziójához.

Endokrin működés Az akut hasnyálmirigy-gyulladás kiterjedt anyagcsere-elváltozásokkal jár, amelyek már a korai szakaszban jelentkeznek. Az emelkedett plazma glükózt a betegség súlyosságának előrejelzőjeként használják. A hiperglikémia valószínűleg rontja a kimenetelt, de a hasnyálmirigy-károsodás és a kritikus betegséggel összefüggő anyagcsere-stressz markere is lehet. A hyperglykaemiát a felvételkor hasnyálmirigy nekrózis és pszeudociszták kialakulásával és hosszabb kórházi tartózkodással hozták összefüggésbe.

Az akut hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeknél a proinzulin és az inzulin szintje, valamint a glukagon és a glukagonhoz kapcsolódó peptidek szintje megnövekedett a kórházi felvételt követő első napokban. A szintek ingadoznak, és a béta-sejtek szekréciójának átmeneti csökkenése és a hasnyálmirigy aktivált proteázai általi lebontásban bekövetkezett változások kombinációját tükrözhetik.

Az akut gyulladásos akut fázisban megnövekedett kortizolszint valószínűleg szintén szerepet játszik az anyagcsere-változásokban. Az akut pancreatitis alatti endokrin funkciót vizsgáló vizsgálatok korlátozottak, és csak néhány beteget vonnak be.

A gyulladásos utak, a bélhormonok, az elhízás és az endokrin funkció közötti összetett kölcsönhatások a gyulladásos betegség kezdeti szakasza után is károsodnak.

Elhízás, lipolízis és akut hasnyálmirigy-gyulladás Az akut pancreatitisben szenvedő betegeknél az elhízás mind a helyi, mind a szisztémás szövődmények kockázatával jár. Elméletileg az elhízással összefüggő alacsony fokú gyulladás hajlamosít szisztémás gyulladásos válasz kialakulására. Az interleukinok és a c-reaktív fehérje (CRP) szérumkoncentrációja megemelkedett az elhízott betegekben, és az adiponektin szintje összefügg az akut pancreatitis súlyosságával. Ezenkívül a hasi zsírosodás növeli az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázatát, és összefüggésben áll a súlyossággal, a helyi szövődményekkel és a halálozással. Az összefüggés tükrözheti a lipolízist a zsigeri zsírszövetben, és a zsírsavak koncentrációja megnövekszik a hasnyálmirigy-nekrotikus gyűjteményekben. Telítetlen zsírsavak intraperitoneális beadása patkányoknak az akut hasnyálmirigy-gyulladás modelljében, a megnövekedett citokinszintek a többszervi diszfunkció, a hasnyálmirigy-nekrózis és a mortalitás fokozott kockázatával jártak együtt. Ezeket a változásokat a lipázgátló orlisztát beadásával sikerült megakadályozni.

Proteomika és akut hasnyálmirigy-gyulladás Korábbi tanulmányok értékelték a fehérjék azonosságát és mennyiségét, valamint a fehérjék proteolízisét és poszttranszlációs módosulatait akut pancreatitisben. Az állatmodellek bizonyos fehérjék növekedését találták a stresszel és a gyulladással összefüggésben. A növekedés megnövekedett szintézis, valamint migráció vagy csökkent lebomlás révén következhet be. Valószínűleg hasonló változások történnek az emberben is. Akut pancreatitisben nem végeztek transzkriptomikus profilalkotást. A módszer azonban felbecsülhetetlen információkkal szolgált a gyulladásos változásokról, a lehetséges diagnosztikai markerekről és a sejtes változásokról számos különböző betegségben, például cukorbetegségben, nem alkoholos zsírmájbetegségben és hasnyálmirigyrákban.

Célkitűzés A kutatók az akut hasnyálmirigy-gyulladás patofiziológiájának és molekuláris altípusainak feltárását tervezik specifikus biomarkerek kifejlesztése és új gyógyszercélpontok azonosítása érdekében. Az értékelés magában foglalja az elhízás hatásának elemzését és az anyagcsere-profilt az akut hasnyálmirigy-gyulladás lefolyása során.