Akutt pankreatitt-målstudie (APT). (APT)

Innledning Akutt pankreatitt er en plutselig betennelse i bukspyttkjertelen med kliniske manifestasjoner som spenner fra en mild selvbegrensende sykdom til en alvorlig form med nekrose av bukspyttkjertelen og multiorgandysfunksjon. Befolkningsbaserte kohortstudier rapporterer en global forekomst på 23 til 49 tilfeller per 100 000 per år. I Danmark legges det inn over 4000 pasienter med akutt pankreatitt hvert år. Gallestein og alkohol utgjør omtrent 80 % av alle tilfeller. Selv om de kliniske egenskapene og induksjonsmekanismen er forskjellige i de to gruppene, har ingen forskjeller i den inflammatoriske profilen blitt identifisert.

Akutt pankreatitt er preget av en tidlig fase 7-10 dager etter debut og en sen fase etter mer enn 10-14 dager. Den tidlige fasen domineres av vertens respons på den lokale bukspyttkjertelskaden som fører til systemisk betennelse. Den sene fasen er preget av infisert pankreatisk eller peri-pankreatisk nekrose, systemiske tegn på infeksjon og mulige lokale komplikasjoner inkludert splanchnic venetrombose. Multiorgandysfunksjon kan oppstå i den tidlige så vel som den sene fasen. Selv om støttebehandling og minimalt invasive teknikker har forbedret den generelle prognosen, er dødeligheten blant pasienter med alvorlig pankreatitt fortsatt 10 til 15 %. Når en vedvarende multiorgan dysfunksjon utvikler seg, er dødeligheten så høy som 30 til 40 %.

Etter en episode med akutt pankreatitt er pasienter i risiko for å utvikle komorbiditeter. Femten prosent av pasientene vil utvikle diabetes innen et år og 10 % vil utvikle kronisk pankreatitt etter en første episode med akutt pankreatitt.

For tiden er det ingen spesifikke behandlinger for å forhindre angrep av akutt pankreatitt, og det er heller ingen sykdomsmodifiserende tiltak. Pasienter behandles hovedsakelig med støttende behandling som inkluderer tett oppfølging av organfunksjoner, smertebehandling, væskegjenoppliving og ernæring.

Flere prognostiske skårer er utviklet for å identifisere pasienter med risiko for å utvikle alvorlig akutt pankreatitt. Poengsummene brukes i pasienttriage. De fleste skårene inkluderer alder og en vurdering av åndedretts-, sirkulasjons- og nyrefunksjonen. Blodsukker, blodplater, albumin og kalsium brukes som markører for væsketap i tredje rom, betennelse, lipolyse/fettnekrose og nedsatt endokrin funksjon i bukspyttkjertelen. Andre kliniske variabler inkluderer fedme, kroppsmasseindeks (BMI) og magefett.

Genetiske polymorfismer i genene for tumornekrosefaktor (TNF)-alfa og Monocyte chemoattractant protein (MCP)-1-genene er assosiert med økt risiko for akutt pankreatitt, men ingen brukes for tiden i klinisk praksis.

Pankreasenzymer Aktivering av pankreasenzymer: amylase, lipaser (inkludert pankreaslipase, fosfolipase og sterolesterase) og proteaser (inkludert trypsin, chymotrypsin, karboksypeptidase og elastaser) spiller en nøkkelrolle i utviklingen av akutt pankreatitt. Forhøyet amylase og lipase brukes i diagnosen, men kan ikke forutsi alvorlighetsgraden av sykdommen.

Trypsin- og elastasenivåer er forhøyet i lengre tid enn amylase og lipase sammen med deres potensielle katalyserende effekter på proteiner.

Lokalt er aktiverte enzymer ansvarlige for utviklingen av pankreatisk og peripankreatisk nekrose, men lite er kjent om effekten av de sirkulerende enzymene. Teoretisk sett kan enzymene katalysere nedbrytning av karbohydrater, lipider og proteiner i hele kroppen og forårsake systemiske metabolske endringer og bidra til sykdommens alvorlighetsgrad og progresjon.

Endokrin funksjon Akutt pankreatitt er assosiert med omfattende metabolske endringer, som skjer fra tidlig stadium. Forhøyet plasmaglukose brukes som en prediktor for sykdommens alvorlighetsgrad. Muligens forverrer hyperglykemi utfallet, men kan også være en markør for bukspyttkjertelskade og metabolsk stress relatert til kritisk sykdom. Hyperglykemi ved innleggelse var assosiert med utvikling av pankreasnekrose og pseudocyster og lengre sykehusopphold Funnene angående hyperglykemi organdysfunksjon er tvetydige.

Pasienter med akutt pankreatitt har økt nedbrytning av pro, men også økte proinsulin- og insulinnivåer samt glukagon og glukagonrelaterte peptider de første dagene etter sykehusinnleggelse. Nivåene er svingende og kan reflektere en kombinasjon av en forbigående reduksjon i sekresjon fra beta-celler og endringer i nedbrytningen av aktiverte proteaser fra bukspyttkjertelen.

Økte nivåer av kortisol under den akutte inflammatoriske akutte fasen vil sannsynligvis også være involvert i de metabolske endringene. Studiene som undersøker endokrin funksjon ved akutt pankreatitt er begrenset og inkluderer kun få pasienter.

De komplekse interaksjonene mellom inflammatoriske veier, tarmhormoner, fedme og endokrin funksjon er svekket selv etter den innledende fasen av den inflammatoriske sykdommen.

Overvekt, lipolyse og akutt pankreatitt Hos pasienter med akutt pankreatitt er overvekt forbundet med risiko for både lokal og systemisk komplikasjon. Teoretisk sett predisponerer fedme-assosiert lavgradig inflammatorisk utvikling av en systemisk inflammatorisk respons. Serumkonsentrasjoner av interleukiner og c-reaktivt protein (CRP) ble økt hos pasienter med fedme, og adiponektinnivåer er assosiert med alvorlighetsgraden av akutt pankreatitt. Videre øker abdominal adipositas risikoen for akutt pankreatitt og er korrelert med alvorlighetsgrad, lokale komplikasjoner og død. Assosiasjonen kan reflektere lipolyse i det viscerale fettvevet og konsentrasjonen av fettsyrer økes i pankreas nekrotisk samlinger. Intraperitoneal administrering av umettede fettsyrer til rotter i en modell for akutt pankreatitt, økte cytokinnivåer var assosiert med økt risiko for multiorgandysfunksjon, pankreatisk nekrose og dødelighet. Disse endringene ble forhindret ved administrering av lipasehemmeren orlistat.

Proteomikk og akutt pankreatitt Tidligere studier har vurdert identiteten og mengden av proteiner samt proteolyse og post-translasjonelle modifikasjoner av proteiner ved akutt pankreatitt. Dyremodeller har funnet en økning i visse proteiner relatert til stress og betennelse. Økningen kan skje gjennom økt syntese samt migrasjon eller redusert nedbrytning. Lignende endringer vil sannsynligvis forekomme hos mennesker. Transkriptomisk profilering er ikke utført ved akutt pankreatitt. Metoden har imidlertid gitt uvurderlig informasjon om inflammatoriske endringer, potensielle diagnostiske markører og celleforandringer ved flere ulike sykdommer som diabetes, alkoholfri fettleversykdom og kreft i bukspyttkjertelen.

Mål Etterforskerne planlegger å belyse patofysiologien og molekylære subtyper av akutt pankreatitt for å utvikle spesifikke biomarkører og identifisere nye medikamentmål. Evalueringen vil inkludere en analyse av virkningen av fedme og den metabolske profilen under sykdomsforløpet ved akutt pankreatitt.