Akut Pancreatitis Targets (APT) undersøgelse (APT)

Introduktion Akut pancreatitis er en pludselig betændelse i bugspytkirtlen med kliniske manifestationer, der spænder fra en mild selvbegrænsende sygdom til en alvorlig form med nekrose af bugspytkirtlen og multiorgan dysfunktion. Befolkningsbaserede kohorteundersøgelser rapporterer en global forekomst på 23 til 49 tilfælde pr. 100.000 om året. I Danmark indlægges mere end 4.000 patienter med akut pancreatitis hvert år. Galdesten og alkohol udgør cirka 80 % af alle tilfælde. Selvom de kliniske karakteristika og induktionsmekanismen er forskellige i de to grupper, er der ikke identificeret nogen forskelle i den inflammatoriske profil.

Akut pancreatitis er karakteriseret ved en tidlig fase 7-10 dage efter debut og en sen fase efter mere end 10-14 dage. Den tidlige fase er domineret af værtens reaktion på den lokale bugspytkirtelskade, der fører til systemisk inflammation. Den sene fase er karakteriseret ved inficeret pancreas- eller peri-pancreatisk nekrose, systemiske tegn på infektion og mulige lokale komplikationer, herunder splanchnic venetrombose. Multiorgandysfunktion kan forekomme i den tidlige såvel som den sene fase. Selvom understøttende behandling og minimalt invasive teknikker har forbedret den overordnede prognose, forbliver dødeligheden blandt patienter med svær pancreatitis omkring 10 til 15 %. Når en vedvarende multiorgan dysfunktion udvikler sig, er dødeligheden så høj som 30 til 40 %.

Efter en episode med akut pancreatitis er patienter i risiko for at udvikle komorbiditeter. Femten procent af patienterne vil udvikle diabetes inden for et år, og 10 % vil udvikle kronisk pancreatitis efter en første episode af akut pancreatitis.

På nuværende tidspunkt er der ingen specifikke behandlinger til at forhindre angreb af akut pancreatitis, og der er heller ingen sygdomsmodificerende foranstaltninger. Patienterne behandles hovedsageligt med støttende behandling, som omfatter tæt overvågning af organfunktioner, smertebehandling, væskegenoplivning og ernæring.

Adskillige prognostiske scores er blevet udviklet til at identificere patienter med risiko for at udvikle alvorlig akut pancreatitis. Scoringerne bruges i patienttriage. De fleste scores inkluderer alder og en vurdering af åndedræts-, kredsløbs- og nyrefunktionen. Blodglukose, blodplader, albumin og calcium bruges som markører for væsketab i tredje rum, inflammation, lipolyse/fedtnekrose og nedsat pancreas endokrin funktion. Andre kliniske variabler omfatter fedme, kropsmasseindeks (BMI) og abdominalt fedt.

Genetiske polymorfismer i generne for tumornekrosefaktoren (TNF)-alfa og Monocyte kemoattraktant protein (MCP)-1 gener er forbundet med en øget risiko for akut pancreatitis, men ingen anvendes i øjeblikket i klinisk praksis.

Bugspytkirtelenzymer Aktivering af bugspytkirtelenzymer: amylase, lipaser (herunder pancreaslipase, phospholipase og sterolesterase) og proteaser (herunder trypsin, chymotrypsin, carboxypeptidase og elastaser) spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​akut pancreatitis. Forhøjet amylase og lipase bruges til diagnosticering, men kan ikke forudsige sygdommens sværhedsgrad.

Trypsin- og elastaseniveauer er forhøjet i længere tid end amylase og lipase sammen med deres potentielle katalyserende virkninger på proteiner.

Lokalt er aktiverede enzymer ansvarlige for udviklingen af ​​pancreas- og peripancreatisk nekrose, men man ved kun lidt om virkningen af ​​de cirkulerende enzymer. Teoretisk set kan enzymerne katalysere nedbrydning af kulhydrater, lipider og protein i hele kroppen, hvilket forårsager systemiske metaboliske ændringer og bidrager til sygdommens sværhedsgrad og progression.

Endokrin funktion Akut pancreatitis er forbundet med omfattende metaboliske ændringer, som opstår fra det tidlige stadie. Forhøjet plasmaglukose bruges som en prædiktor for sygdommens sværhedsgrad. Muligvis forværrer hyperglykæmi resultatet, men kan også være en markør for bugspytkirtelskader og metabolisk stress relateret til kritisk sygdom. Hyperglykæmi ved indlæggelse var forbundet med udvikling af pancreasnekrose og pseudocyster og længere hospitalsophold. Resultaterne vedrørende hyperglykæmisk organdysfunktion er tvetydige.

Patienter med akut pancreatitis har øget nedbrydning af pro, men også øgede proinsulin- og insulinniveauer samt glukagon og glukagonrelaterede peptider i løbet af de første dage efter hospitalsindlæggelse. Niveauerne er svingende og kan afspejle en kombination af en forbigående reduktion i sekretion fra beta-celler og ændringer i nedbrydningen af ​​aktiverede proteaser fra bugspytkirtlen.

Forhøjede niveauer af cortisol under den akutte inflammatoriske akutte fase er sandsynligvis også involveret i de metaboliske ændringer. Studierne, der undersøger endokrin funktion under akut pancreatitis, er begrænsede og omfatter kun få patienter.

De komplekse interaktioner mellem inflammatoriske veje, tarmhormoner, fedme og endokrin funktion er svækket selv efter den indledende fase af den inflammatoriske sygdom.

Fedme, lipolyse og akut pancreatitis Hos patienter med akut pancreatitis er fedme forbundet med risikoen for både lokal og systemisk komplikation. Teoretisk set disponerer fedme-associeret lavgradig inflammatorisk for udviklingen af ​​et systemisk inflammatorisk respons. Serumkoncentrationer af interleukiner og c-reaktivt protein (CRP) blev øget hos patienter med fedme, og adiponectinniveauer er forbundet med sværhedsgraden af ​​akut pancreatitis. Ydermere øger abdominal fedme risikoen for akut pancreatitis og er korreleret med sværhedsgraden, lokale komplikationer og død. Associationen kan afspejle lipolyse i det viscerale fedtvæv, og koncentrationen af ​​fedtsyrer øges i pancreas nekrotiske samlinger. Intraperitoneal administration af umættede fedtsyrer til rotter i en model for akut pancreatitis, øgede cytokinniveauer var forbundet med en øget risiko for multi-organ dysfunktion, pancreas nekrose og dødelighed. Disse ændringer blev forhindret ved administration af lipasehæmmeren orlistat.

Proteomik og akut pancreatitis Tidligere undersøgelser har vurderet identiteten og mængden af ​​proteiner samt proteolyse og post-translationelle modifikationer af proteiner ved akut pancreatitis. Dyremodeller har fundet en stigning i visse proteiner relateret til stress og inflammation. Stigningen kan ske gennem en øget syntese samt migration eller nedsat nedbrydning. Lignende ændringer vil sandsynligvis forekomme hos mennesker. Transkriptomisk profilering er ikke blevet udført ved akut pancreatitis. Metoden har dog givet uvurderlig information om inflammatoriske forandringer, potentielle diagnostiske markører og cellulære ændringer i flere forskellige sygdomme som diabetes, ikke-alkoholisk fedtleversygdom og bugspytkirtelkræft.

Formål Efterforskerne planlægger at belyse patofysiologien og molekylære undertyper af akut pancreatitis for at udvikle specifikke biomarkører og identificere nye lægemiddelmål. Evalueringen vil omfatte en analyse af virkningen af ​​fedme og den metaboliske profil under sygdomsforløbet ved akut pancreatitis.