Acute Pancreatitis Targets (APT)-Studie (APT)

Einleitung Die akute Pankreatitis ist eine plötzliche Entzündung der Bauchspeicheldrüse mit klinischen Manifestationen, die von einer leichten, selbstlimitierenden Erkrankung bis zu einer schweren Form mit Nekrose der Bauchspeicheldrüse und Multiorgandysfunktion reichen. Populationsbasierte Kohortenstudien berichten von einer globalen Inzidenz von 23 bis 49 Fällen pro 100.000 pro Jahr. In Dänemark werden jedes Jahr mehr als 4.000 Patienten mit akuter Pankreatitis aufgenommen. Gallensteine ​​und Alkohol machen etwa 80 % aller Fälle aus. Obwohl sich die klinischen Merkmale und der Induktionsmechanismus in den beiden Gruppen unterscheiden, wurden keine Unterschiede im Entzündungsprofil festgestellt.

Akute Pankreatitis ist durch eine Frühphase 7-10 Tage nach Beginn und eine Spätphase nach mehr als 10-14 Tagen gekennzeichnet. Die frühe Phase wird von der Wirtsantwort auf die lokale Pankreasverletzung dominiert, was zu einer systemischen Entzündung führt. Die Spätphase ist gekennzeichnet durch eine infizierte Pankreas- oder peripankreatische Nekrose, systemische Infektionszeichen und mögliche lokale Komplikationen einschließlich Splanchnikus-Venenthrombose. Sowohl in der Früh- als auch in der Spätphase kann es zu einer Multiorgandysfunktion kommen. Obwohl unterstützende Behandlung und minimal-invasive Techniken die Gesamtprognose verbessert haben, liegt die Sterblichkeit bei Patienten mit schwerer Pankreatitis bei etwa 10 bis 15 %. Sobald sich eine anhaltende Multiorgandysfunktion entwickelt, liegt die Sterblichkeit bei 30 bis 40 %.

Nach einer Episode einer akuten Pankreatitis besteht bei Patienten das Risiko, Komorbiditäten zu entwickeln. 15 % der Patienten entwickeln innerhalb eines Jahres einen Diabetes und 10 % eine chronische Pankreatitis nach einer ersten Episode einer akuten Pankreatitis.

Gegenwärtig gibt es weder spezifische Behandlungen zur Vorbeugung von Anfällen einer akuten Pankreatitis noch krankheitsmodifizierende Maßnahmen. Die Patienten werden hauptsächlich mit unterstützender Pflege behandelt, die eine engmaschige Überwachung der Organfunktionen, Schmerzbehandlung, Flüssigkeitszufuhr und Ernährung umfasst.

Es wurden mehrere Prognose-Scores entwickelt, um Patienten zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, eine schwere akute Pankreatitis zu entwickeln. Die Scores werden bei der Patiententriage verwendet. Die meisten Scores beinhalten das Alter und eine Beurteilung der Atmungs-, Kreislauf- und Nierenfunktion. Blutglukose, Blutplättchen, Albumin und Kalzium werden als Marker für Flüssigkeitsverluste im dritten Raum, Entzündungen, Lipolyse/Fettnekrose und beeinträchtigte endokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse verwendet. Andere klinische Variablen sind Fettleibigkeit, Body-Mass-Index (BMI) und Bauchfett.

Genetische Polymorphismen in den Genen des Tumornekrosefaktors (TNF)-alfa und des Monozyten-Chemoattractant-Proteins (MCP)-1 sind mit einem erhöhten Risiko einer akuten Pankreatitis verbunden, werden jedoch derzeit nicht in der klinischen Praxis verwendet.

Pankreasenzyme Aktivierung der Pankreasenzyme: Amylase, Lipasen (einschließlich Pankreaslipase, Phospholipase und Sterolesterase) und Proteasen (einschließlich Trypsin, Chymotrypsin, Carboxypeptidase und Elastasen) spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung einer akuten Pankreatitis. Erhöhte Amylase und Lipase werden in der Diagnose verwendet, können aber die Schwere der Erkrankung nicht vorhersagen.

Trypsin- und Elastasespiegel sind länger erhöht als Amylase und Lipase, zusammen mit ihren potenziellen katalysierenden Wirkungen auf Proteine.

Lokal aktivierte Enzyme sind für die Entstehung von Pankreas- und peripankreatischer Nekrose verantwortlich, über die Wirkung der zirkulierenden Enzyme ist jedoch wenig bekannt. Theoretisch können die Enzyme den Abbau von Kohlenhydraten, Lipiden und Proteinen im ganzen Körper katalysieren, systemische Stoffwechselveränderungen verursachen und zur Schwere und zum Fortschreiten der Krankheit beitragen.

Endokrine Funktion Akute Pankreatitis ist mit umfangreichen Stoffwechselveränderungen verbunden, die bereits im Frühstadium auftreten. Erhöhte Plasmaglukose wird als Prädiktor für die Schwere der Erkrankung verwendet. Möglicherweise verschlechtert eine Hyperglykämie das Ergebnis, könnte aber auch ein Marker für eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse und den metabolischen Stress im Zusammenhang mit einer kritischen Erkrankung sein. Eine Hyperglykämie bei der Aufnahme war mit der Entwicklung von Pankreasnekrose und Pseudozysten und einem längeren Krankenhausaufenthalt verbunden. Die Ergebnisse bezüglich einer Organdysfunktion bei Hyperglykämie sind nicht eindeutig.

Patienten mit akuter Pankreatitis weisen in den ersten Tagen nach Krankenhausaufnahme einen verstärkten Abbau von Pro, aber auch erhöhte Proinsulin- und Insulinspiegel sowie Glucagon und Glucagon-verwandte Peptide auf. Die Werte schwanken und können eine Kombination aus einer vorübergehenden Verringerung der Sekretion aus Betazellen und Veränderungen beim Abbau durch aktivierte Proteasen aus der Bauchspeicheldrüse widerspiegeln.

Erhöhte Cortisolspiegel während der akuten entzündlichen Akutphase dürften ebenfalls an den Stoffwechselveränderungen beteiligt sein. Die Studien zur Untersuchung der endokrinen Funktion bei akuter Pankreatitis sind begrenzt und schließen nur wenige Patienten ein.

Das komplexe Zusammenspiel zwischen Entzündungswegen, Darmhormonen, Fettleibigkeit und endokriner Funktion ist bereits nach dem Anfangsstadium der entzündlichen Erkrankung beeinträchtigt.

Adipositas, Lipolyse und akute Pankreatitis Bei Patienten mit akuter Pankreatitis ist Adipositas mit dem Risiko sowohl lokaler als auch systemischer Komplikationen verbunden. Theoretisch prädisponieren mit Adipositas assoziierte geringgradige Entzündungen für die Entwicklung einer systemischen Entzündungsreaktion. Die Serumkonzentrationen von Interleukinen und c-reaktivem Protein (CRP) waren bei Patienten mit Adipositas erhöht, und die Adiponektinspiegel sind mit der Schwere einer akuten Pankreatitis assoziiert. Darüber hinaus erhöht abdominale Adipositas das Risiko einer akuten Pankreatitis und korreliert mit Schweregrad, lokalen Komplikationen und Tod. Die Assoziation kann die Lipolyse im viszeralen Fettgewebe widerspiegeln, und die Konzentration von Fettsäuren ist in nekrotischen Ansammlungen der Bauchspeicheldrüse erhöht. Bei intraperitonealer Verabreichung von ungesättigten Fettsäuren an Ratten in einem Modell für akute Pankreatitis waren erhöhte Zytokinspiegel mit einem erhöhten Risiko für Multiorgandysfunktion, Pankreasnekrose und Mortalität verbunden. Diese Veränderungen wurden durch die Gabe des Lipasehemmers Orlistat verhindert.

Proteomik und akute Pankreatitis Frühere Studien haben die Identität und Menge von Proteinen sowie Proteolyse und posttranslationale Modifikationen von Proteinen bei akuter Pankreatitis untersucht. Tiermodelle haben eine Zunahme bestimmter Proteine ​​im Zusammenhang mit Stress und Entzündungen festgestellt. Die Erhöhung kann sowohl durch eine erhöhte Synthese als auch durch Migration oder verminderten Abbau erfolgen. Ähnliche Veränderungen treten wahrscheinlich beim Menschen auf. Transkriptomische Profilerstellung wurde bei akuter Pankreatitis nicht durchgeführt. Die Methode hat jedoch unschätzbare Informationen über entzündliche Veränderungen, potenzielle diagnostische Marker und zelluläre Veränderungen bei verschiedenen Krankheiten wie Diabetes, nichtalkoholischer Fettleber und Bauchspeicheldrüsenkrebs geliefert.

Ziel Die Forscher planen, die Pathophysiologie und molekularen Subtypen der akuten Pankreatitis aufzuklären, um spezifische Biomarker zu entwickeln und neue Angriffspunkte für Medikamente zu identifizieren. Die Auswertung umfasst eine Analyse der Auswirkungen von Adipositas und des metabolischen Profils während des Krankheitsverlaufs einer akuten Pankreatitis.