Studio sugli obiettivi della pancreatite acuta (APT). (APT)

Introduzione La pancreatite acuta è un'infiammazione improvvisa del pancreas con manifestazioni cliniche che vanno da una lieve malattia autolimitante a una forma grave con necrosi del pancreas e disfunzione multiorgano. Gli studi di coorte basati sulla popolazione riportano un'incidenza globale di 23-49 casi per 100.000 all'anno. In Danimarca, ogni anno vengono ricoverati più di 4.000 pazienti affetti da pancreatite acuta. I calcoli biliari e l'alcol rappresentano circa l'80% di tutti i casi. Sebbene le caratteristiche cliniche e il meccanismo di induzione differiscano nei due gruppi, non sono state identificate differenze nel profilo infiammatorio.

La pancreatite acuta è caratterizzata da una fase precoce 7-10 giorni dopo l'esordio e da una fase tardiva dopo più di 10-14 giorni. La fase iniziale è dominata dalla risposta dell'ospite alla lesione pancreatica locale che porta all'infiammazione sistemica. La fase tardiva è caratterizzata da necrosi pancreatica o peri-pancreatica infetta, segni sistemici di infezione e possibili complicanze locali inclusa la trombosi della vena splancnica. La disfunzione multiorgano può verificarsi sia nella fase iniziale che in quella tardiva. Sebbene il trattamento di supporto e le tecniche minimamente invasive abbiano migliorato la prognosi complessiva, la mortalità tra i pazienti con pancreatite grave rimane di circa il 10-15%. Una volta che si sviluppa una disfunzione multiorgano persistente, la mortalità raggiunge il 30-40%.

A seguito di un episodio di pancreatite acuta i pazienti sono a rischio di sviluppare comorbilità. Il 15% dei pazienti svilupperà il diabete entro un anno e il 10% svilupperà una pancreatite cronica dopo un primo episodio di pancreatite acuta.

Al momento non esistono trattamenti specifici per prevenire gli attacchi di pancreatite acuta, né esistono misure modificanti la malattia. I pazienti sono trattati principalmente con cure di supporto che includono un attento monitoraggio delle funzioni degli organi, la gestione del dolore, la rianimazione dei fluidi e la nutrizione.

Sono stati sviluppati diversi punteggi prognostici per identificare i pazienti a rischio di sviluppare pancreatite acuta grave. I punteggi vengono utilizzati nel triage dei pazienti. La maggior parte dei punteggi include l'età e una valutazione della funzione respiratoria, circolatoria e renale. La glicemia, le piastrine, l'albumina e il calcio sono usati come marker di perdita di fluidi nel terzo spazio, infiammazione, lipolisi/necrosi dei grassi e compromissione della funzione endocrina pancreatica. Altre variabili cliniche includono l'obesità, l'indice di massa corporea (BMI) e il grasso addominale.

I polimorfismi genetici nei geni del fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa e della proteina chemoattrattante dei monociti (MCP)-1 sono associati a un aumentato rischio di pancreatite acuta, ma nessuno è attualmente utilizzato nella pratica clinica.

Enzimi pancreatici Attivazione degli enzimi pancreatici: amilasi, lipasi (incluse lipasi pancreatica, fosfolipasi e sterol esterasi) e proteasi (incluse tripsina, chimotripsina, carbossipeptidasi ed elastasi) svolgono un ruolo chiave nello sviluppo della pancreatite acuta. Nella diagnosi vengono utilizzati livelli elevati di amilasi e lipasi, ma non possono prevedere la gravità della malattia.

I livelli di tripsina ed elastasi sono elevati per un tempo più lungo rispetto all'amilasi e alla lipasi insieme ai loro potenziali effetti catalizzanti sulle proteine.

A livello locale, gli enzimi attivati ​​sono responsabili dello sviluppo della necrosi pancreatica e peripancreatica, ma si sa poco sull'effetto degli enzimi circolanti. Teoricamente, gli enzimi possono catalizzare la degradazione di carboidrati, lipidi e proteine ​​in tutto il corpo provocando alterazioni metaboliche sistemiche e contribuendo alla gravità e alla progressione della malattia.

Funzione endocrina La pancreatite acuta è associata a vasti cambiamenti metabolici, che si verificano fin dalla fase iniziale. Il glucosio plasmatico elevato viene utilizzato come predittore della gravità della malattia. Forse l'iperglicemia peggiora l'esito, ma potrebbe anche essere un marker di danno pancreatico e dello stress metabolico correlato alla malattia critica. L'iperglicemia al momento del ricovero è stata associata allo sviluppo di necrosi pancreatica e pseudocisti e degenza ospedaliera più lunga. I risultati relativi alla disfunzione d'organo dell'iperglicemia sono equivoci.

I pazienti con pancreatite acuta hanno una maggiore degradazione di pro, ma anche un aumento dei livelli di proinsulina e di insulina, nonché di glucagone e peptidi correlati al glucagone durante i primi giorni dopo il ricovero in ospedale. I livelli sono fluttuanti e possono riflettere una combinazione di una riduzione transitoria della secrezione da parte delle cellule beta e cambiamenti nella scomposizione da parte delle proteasi attivate dal pancreas.

È probabile che anche l'aumento dei livelli di cortisolo durante la fase acuta infiammatoria acuta sia coinvolto nei cambiamenti metabolici. Gli studi che indagano la funzione endocrina durante la pancreatite acuta sono limitati e includono solo pochi pazienti.

Le complesse interazioni tra vie infiammatorie, ormoni intestinali, obesità e funzione endocrina sono compromesse anche dopo lo stadio iniziale della malattia infiammatoria.

Obesità, lipolisi e pancreatite acuta Nei pazienti con pancreatite acuta, l'obesità è associata al rischio di complicanze sia locali che sistemiche. Teoricamente, l'infiammazione di basso grado associata all'obesità predispone allo sviluppo di una risposta infiammatoria sistemica. Le concentrazioni sieriche di interleuchine e proteina c-reattiva (CRP) sono aumentate nei pazienti con obesità e i livelli di adiponectina sono associati alla gravità della pancreatite acuta. Inoltre, l'adiposità addominale aumenta il rischio di pancreatite acuta ed è correlata alla gravità, alle complicanze locali e alla morte. L'associazione può riflettere la lipolisi nel tessuto adiposo viscerale e la concentrazione di acidi grassi è aumentata nelle raccolte necrotiche pancreatiche. La somministrazione intraperitoneale di acidi grassi insaturi ai ratti in un modello di pancreatite acuta, l'aumento dei livelli di citochine è stato associato ad un aumentato rischio di disfunzione multiorgano, necrosi pancreatica e mortalità. Questi cambiamenti sono stati prevenuti dalla somministrazione dell'inibitore della lipasi orlistat.

Proteomica e pancreatite acuta Precedenti studi hanno valutato l'identità e la quantità di proteine ​​così come la proteolisi e le modificazioni post-traduzionali delle proteine ​​nella pancreatite acuta. I modelli animali hanno riscontrato un aumento di alcune proteine ​​legate allo stress e all'infiammazione. L'aumento può avvenire attraverso una maggiore sintesi così come la migrazione o una minore degradazione. È probabile che cambiamenti simili si verifichino negli esseri umani. La profilazione trascrittomica non è stata eseguita nella pancreatite acuta. Tuttavia, il metodo ha fornito informazioni preziose sui cambiamenti infiammatori, potenziali marcatori diagnostici e cambiamenti cellulari in diverse malattie come il diabete, la steatosi epatica non alcolica e il cancro del pancreas.

Obiettivo Gli investigatori intendono chiarire la fisiopatologia e i sottotipi molecolari della pancreatite acuta al fine di sviluppare biomarcatori specifici e identificare nuovi bersagli farmacologici. La valutazione includerà un'analisi dell'impatto dell'obesità e del profilo metabolico durante il decorso della pancreatite acuta.