Onderzoek naar acute pancreatitisdoelen (APT). (APT)

Inleiding Acute pancreatitis is een plotselinge ontsteking van de alvleesklier met klinische manifestaties variërend van een milde, zelflimiterende ziekte tot een ernstige vorm met necrose van de alvleesklier en disfunctie van meerdere organen. Op populatie gebaseerde cohortstudies rapporteren een wereldwijde incidentie van 23 tot 49 gevallen per 100.000 per jaar. In Denemarken worden jaarlijks meer dan 4.000 patiënten opgenomen met acute pancreatitis. Galstenen en alcohol zijn goed voor ongeveer 80% van alle gevallen. Hoewel de klinische kenmerken en het inductiemechanisme in de twee groepen verschillen, zijn er geen verschillen in het ontstekingsprofiel vastgesteld.

Acute pancreatitis wordt gekenmerkt door een vroege fase 7-10 dagen na het begin en een late fase na meer dan 10-14 dagen. De vroege fase wordt gedomineerd door de reactie van de gastheer op de lokale pancreasbeschadiging die leidt tot systemische ontsteking. De late fase wordt gekenmerkt door geïnfecteerde pancreas- of peri-pancreasnecrose, systemische tekenen van infectie en mogelijke lokale complicaties, waaronder trombose van de veneuze splanchnicus. Disfunctie van meerdere organen kan zowel in de vroege als in de late fase voorkomen. Hoewel ondersteunende behandeling en minimaal invasieve technieken de algehele prognose hebben verbeterd, blijft de mortaliteit bij patiënten met ernstige pancreatitis ongeveer 10 tot 15%. Zodra zich een aanhoudende disfunctie van meerdere organen ontwikkelt, is de mortaliteit zo hoog als 30 tot 40%.

Na een episode van acute pancreatitis lopen patiënten het risico comorbiditeiten te ontwikkelen. Vijftien procent van de patiënten ontwikkelt binnen een jaar diabetes en 10 procent ontwikkelt chronische pancreatitis na een eerste episode van acute pancreatitis.

Op dit moment zijn er geen specifieke behandelingen om aanvallen van acute pancreatitis te voorkomen, noch zijn er ziektebestrijdende maatregelen. Patiënten worden voornamelijk behandeld met ondersteunende zorg, waaronder nauwkeurige monitoring van orgaanfuncties, pijnbestrijding, vochttoediening en voeding.

Er zijn verschillende prognostische scores ontwikkeld om patiënten te identificeren die risico lopen op het ontwikkelen van ernstige acute pancreatitis. De scores worden gebruikt bij patiëntentriage. De meeste scores omvatten leeftijd en een beoordeling van de ademhalings-, bloedsomloop- en nierfunctie. Bloedglucose, bloedplaatjes, albumine en calcium worden gebruikt als markers van vochtverlies in de derde ruimte, ontsteking, lipolyse/vetnecrose en verminderde endocriene pancreasfunctie. Andere klinische variabelen zijn obesitas, body mass index (BMI) en buikvet.

Genetische polymorfismen in de tumornecrosefactor (TNF)-alfa en de Monocyte chemoattractant protein (MCP)-1 genen worden in verband gebracht met een verhoogd risico op acute pancreatitis, maar geen ervan wordt momenteel gebruikt in de klinische praktijk.

Pancreasenzymen Activering van de pancreasenzymen: amylase, lipasen (waaronder pancreaslipase, fosfolipase en sterolesterase) en proteasen (waaronder trypsine, chymotrypsine, carboxypeptidase en elastases) spelen een sleutelrol bij het ontstaan ​​van acute pancreatitis. Verhoogde amylase en lipase worden gebruikt bij de diagnose, maar kunnen de ernst van de ziekte niet voorspellen.

Trypsine- en elastasespiegels zijn gedurende een langere tijd verhoogd dan amylase en lipase, samen met hun potentiële katalyserende effecten op eiwitten.

Lokaal zijn geactiveerde enzymen verantwoordelijk voor het ontstaan ​​van pancreas- en peripancreatische necrose, maar er is weinig bekend over het effect van de circulerende enzymen. Theoretisch kunnen de enzymen de afbraak van koolhydraten, lipiden en eiwitten door het hele lichaam katalyseren, waardoor systemische metabolische veranderingen optreden en ze bijdragen aan de ernst en progressie van de ziekte.

Endocriene functie Acute pancreatitis wordt in verband gebracht met uitgebreide metabole veranderingen, die vanaf het vroege stadium optreden. Verhoogde plasmaglucose wordt gebruikt als voorspeller van de ernst van de ziekte. Mogelijk verslechtert hyperglykemie het resultaat, maar het kan ook een teken zijn van pancreasbeschadiging en de metabole stress gerelateerd aan kritieke ziekte. Hyperglykemie bij opname ging gepaard met de ontwikkeling van pancreasnecrose en pseudocysten en een langer verblijf in het ziekenhuis. De bevindingen met betrekking tot orgaandisfunctie door hyperglykemie zijn dubbelzinnig.

Patiënten met acute pancreatitis hebben een verhoogde afbraak van pro, maar ook verhoogde pro-insuline- en insulinespiegels, evenals glucagon en glucagon-gerelateerde peptiden tijdens de eerste dagen na ziekenhuisopname. De niveaus fluctueren en kunnen het gevolg zijn van een combinatie van een voorbijgaande vermindering van de afscheiding door bètacellen en veranderingen in de afbraak door geactiveerde proteasen uit de pancreas.

Verhoogde niveaus van cortisol tijdens de acute inflammatoire acute fase zijn waarschijnlijk ook betrokken bij de metabole veranderingen. De onderzoeken naar de endocriene functie tijdens acute pancreatitis zijn beperkt en omvatten slechts enkele patiënten.

De complexe interacties tussen ontstekingsroutes, darmhormonen, obesitas en endocriene functie zijn zelfs na het beginstadium van de ontstekingsziekte verstoord.

Obesitas, lipolyse en acute pancreatitis Bij patiënten met acute pancreatitis gaat obesitas gepaard met het risico van zowel lokale als systemische complicaties. Theoretisch maakt obesitas-geassocieerde laaggradige inflammatoire aanleg voor de ontwikkeling van een systemische ontstekingsreactie. Serumconcentraties van interleukinen en c-reactief proteïne (CRP) waren verhoogd bij patiënten met obesitas, en adiponectinespiegels worden in verband gebracht met de ernst van acute pancreatitis. Bovendien verhoogt adipositas in de buik het risico op acute pancreatitis en is gecorreleerd met de ernst, lokale complicaties en overlijden. De associatie kan een weerspiegeling zijn van lipolyse in het viscerale vetweefsel en de concentratie van vetzuren is verhoogd in pancreasnecrosecollecties. Intraperitoneale toediening van onverzadigde vetzuren aan ratten in een model van acute pancreatitis, verhoogde cytokinespiegels werden in verband gebracht met een verhoogd risico op disfunctie van meerdere organen, pancreasnecrose en mortaliteit. Deze veranderingen werden voorkomen door de toediening van de lipaseremmer orlistat.

Proteomics en acute pancreatitis Eerdere studies hebben de identiteit en hoeveelheid van eiwitten beoordeeld, evenals proteolyse en post-translationele modificaties van eiwitten bij acute pancreatitis. Diermodellen hebben een toename gevonden van bepaalde eiwitten die verband houden met stress en ontstekingen. De toename kan plaatsvinden door een verhoogde synthese, maar ook door migratie of verminderde afbraak. Soortgelijke veranderingen zullen waarschijnlijk bij mensen optreden. Transcriptomische profilering is niet uitgevoerd bij acute pancreatitis. De methode heeft echter waardevolle informatie opgeleverd over ontstekingsveranderingen, mogelijke diagnostische markers en cellulaire veranderingen bij verschillende ziekten zoals diabetes, niet-alcoholische leververvetting en pancreaskanker.

Doel De onderzoekers zijn van plan de pathofysiologie en moleculaire subtypes van acute pancreatitis op te helderen om specifieke biomarkers te ontwikkelen en nieuwe doelwitten voor geneesmiddelen te identificeren. De evaluatie omvat een analyse van de impact van obesitas en het metabole profiel tijdens het ziekteverloop van acute pancreatitis.