Cílová studie akutní pankreatitidy (APT). (APT)

Úvod Akutní pankreatitida je náhlý zánět slinivky břišní s klinickými projevy od lehkého samolimitujícího onemocnění až po těžkou formu s nekrózou slinivky břišní a multiorgánovou dysfunkcí. Populační kohortové studie uvádějí globální výskyt 23 až 49 případů na 100 000 za rok. V Dánsku je každý rok přijato více než 4 000 pacientů s akutní pankreatitidou. Žlučové kameny a alkohol tvoří přibližně 80 % všech případů. Ačkoli se klinické charakteristiky a indukční mechanismus u těchto dvou skupin liší, nebyly zjištěny žádné rozdíly v zánětlivém profilu.

Akutní pankreatitida je charakterizována časnou fází 7-10 dnů po začátku a pozdní fází po více než 10-14 dnech. V časné fázi dominuje reakce hostitele na lokální poškození pankreatu vedoucí k systémovému zánětu. Pozdní fáze je charakterizována infikovanou pankreatickou nebo peripankreatickou nekrózou, systémovými známkami infekce a možnými lokálními komplikacemi včetně trombózy splanchnické žíly. Multiorgánová dysfunkce se může objevit v časné i pozdní fázi. Přestože podpůrná léčba a minimálně invazivní techniky zlepšily celkovou prognózu, úmrtnost pacientů s těžkou pankreatitidou zůstává kolem 10 až 15 %. Jakmile se rozvine přetrvávající multiorgánová dysfunkce, mortalita je až 30 až 40 %.

Po epizodě akutní pankreatitidy jsou pacienti vystaveni riziku rozvoje komorbidit. U 15 % pacientů se rozvine diabetes do jednoho roku au 10 % se vyvine chronická pankreatitida po první epizodě akutní pankreatitidy.

V současné době neexistuje žádná specifická léčba, která by atakám akutní pankreatitidy předcházela, ani neexistují žádná opatření modifikující onemocnění. Pacienti jsou léčeni převážně podpůrnou péčí, která zahrnuje pečlivé sledování orgánových funkcí, zvládání bolesti, tekutinovou resuscitaci a výživu.

Bylo vyvinuto několik prognostických skóre k identifikaci pacientů s rizikem rozvoje těžké akutní pankreatitidy. Skóre se používají při třídění pacientů. Většina skóre zahrnuje věk a hodnocení respiračních, oběhových a renálních funkcí. Krevní glukóza, krevní destičky, albumin a vápník se používají jako markery ztrát tekutin ve třetím prostoru, zánětu, lipolýzy/nekrózy tuku a narušené endokrinní funkce pankreatu. Mezi další klinické proměnné patří obezita, index tělesné hmotnosti (BMI) a břišní tuk.

Genetické polymorfismy v genech tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-alfa a monocytárního chemoatraktantního proteinu (MCP)-1 jsou spojeny se zvýšeným rizikem akutní pankreatitidy, ale žádný se v současné době v klinické praxi nepoužívá.

Pankreatické enzymy Aktivace pankreatických enzymů: amyláza, lipázy (včetně pankreatické lipázy, fosfolipázy a sterolesterázy) a proteázy (včetně trypsinu, chymotrypsinu, karboxypeptidázy a elastáz) hrají klíčovou roli ve vzniku akutní pankreatitidy. Zvýšená amyláza a lipáza se používají při diagnostice, ale nemohou předpovědět závažnost onemocnění.

Hladiny trypsinu a elastázy jsou zvýšené po delší dobu než amyláza a lipáza spolu s jejich potenciálními katalyzačními účinky na proteiny.

Lokálně jsou aktivované enzymy zodpovědné za rozvoj pankreatické a peripankreatické nekrózy, ale o účinku cirkulujících enzymů je známo jen málo. Teoreticky mohou enzymy katalyzovat degradaci sacharidů, lipidů a bílkovin v těle, což způsobuje systémové metabolické změny a přispívá k závažnosti a progresi onemocnění.

Endokrinní funkce Akutní pankreatitida je spojena s rozsáhlými metabolickými změnami, ke kterým dochází od raného stádia. Zvýšená hladina glukózy v plazmě se používá jako prediktor závažnosti onemocnění. Hyperglykémie pravděpodobně zhoršuje výsledek, ale také může být markerem poškození slinivky břišní a metabolického stresu souvisejícího s kritickým onemocněním. Hyperglykémie při přijetí byla spojena s rozvojem pankreatické nekrózy a pseudocyst a delší hospitalizací Nálezy ohledně hyperglykemické orgánové dysfunkce jsou nejednoznačné.

Pacienti s akutní pankreatitidou mají během prvních dnů po přijetí do nemocnice zvýšenou degradaci pro, ale také zvýšené hladiny proinzulinu a inzulínu, jakož i glukagonu a glukagonu příbuzných peptidů. Hladiny kolísají a mohou odrážet kombinaci přechodného snížení sekrece z beta-buněk a změn v odbourávání aktivovanými proteázami z pankreatu.

Na metabolických změnách se pravděpodobně podílí i zvýšené hladiny kortizolu během akutní zánětlivé fáze. Studie zkoumající endokrinní funkce během akutní pankreatitidy jsou omezené a zahrnují pouze několik pacientů.

Komplexní interakce mezi zánětlivými cestami, střevními hormony, obezitou a endokrinními funkcemi jsou narušeny i po počátečním stádiu zánětlivého onemocnění.

Obezita, lipolýza a akutní pankreatitida U pacientů s akutní pankreatitidou je obezita spojena s rizikem lokálních i systémových komplikací. Teoreticky, s obezitou spojený zánět nízkého stupně predisponuje k rozvoji systémové zánětlivé odpovědi. Sérové ​​koncentrace interleukinů a c-reaktivního proteinu (CRP) byly zvýšeny u pacientů s obezitou a hladiny adiponektinu jsou spojeny se závažností akutní pankreatitidy. Navíc abdominální adipozita zvyšuje riziko akutní pankreatitidy a koreluje se závažností, lokálními komplikacemi a úmrtím. Asociace může odrážet lipolýzu ve viscerální tukové tkáni a koncentrace mastných kyselin je zvýšená v pankreatických nekrotických sbírkách. Intraperitoneální podávání nenasycených mastných kyselin potkanům v modelu akutní pankreatitidy bylo spojeno se zvýšenými hladinami cytokinů se zvýšeným rizikem multiorgánové dysfunkce, pankreatické nekrózy a mortality. Těmto změnám bylo zabráněno podáváním inhibitoru lipázy orlistat.

Proteomika a akutní pankreatitida Předchozí studie hodnotily identitu a množství proteinů, stejně jako proteolýzu a posttranslační modifikace proteinů u akutní pankreatitidy. Zvířecí modely zjistily nárůst některých proteinů souvisejících se stresem a zánětem. Ke zvýšení může dojít prostřednictvím zvýšené syntézy, stejně jako migrace nebo snížené degradace. Podobné změny pravděpodobně nastanou i u lidí. Transkriptomické profilování nebylo u akutní pankreatitidy provedeno. Metoda však poskytla neocenitelné informace o zánětlivých změnách, potenciálních diagnostických markerech a buněčných změnách u několika různých onemocnění, jako je diabetes, nealkoholické ztučnění jater a rakovina slinivky.

Cíl Výzkumníci plánují objasnit patofyziologii a molekulární podtypy akutní pankreatitidy s cílem vyvinout specifické biomarkery a identifikovat nové cíle léčiv. Hodnocení bude zahrnovat analýzu vlivu obezity a metabolického profilu v průběhu onemocnění akutní pankreatitidy.