Étude sur les cibles de la pancréatite aiguë (APT) (APT)

Introduction La pancréatite aiguë est une inflammation brutale du pancréas avec des manifestations cliniques allant d'une maladie bénigne spontanément résolutive à une forme sévère avec nécrose du pancréas et dysfonction multiviscérale. Des études de cohorte basées sur la population rapportent une incidence mondiale de 23 à 49 cas pour 100 000 par an. Au Danemark, plus de 4 000 patients sont admis chaque année pour une pancréatite aiguë. Les calculs biliaires et l'alcool représentent environ 80 % de tous les cas. Bien que les caractéristiques cliniques et le mécanisme d'induction diffèrent dans les deux groupes, aucune différence dans le profil inflammatoire n'a été identifiée.

La pancréatite aiguë se caractérise par une phase précoce 7 à 10 jours après son apparition et une phase tardive après plus de 10 à 14 jours. La phase précoce est dominée par la réponse de l'hôte à la lésion pancréatique locale conduisant à une inflammation systémique. La phase tardive est caractérisée par une nécrose pancréatique ou péripancréatique infectée, des signes systémiques d'infection et d'éventuelles complications locales, notamment une thrombose de la veine splanchnique. Un dysfonctionnement de plusieurs organes peut survenir au début comme à la fin de la phase. Bien que le traitement de soutien et les techniques mini-invasives aient amélioré le pronostic global, la mortalité chez les patients atteints de pancréatite sévère reste d'environ 10 à 15 %. Une fois qu'un dysfonctionnement persistant de plusieurs organes se développe, la mortalité atteint 30 à 40 %.

Suite à un épisode de pancréatite aiguë, les patients sont à risque de développer des comorbidités. Quinze pour cent des patients développeront un diabète dans l'année et 10 % développeront une pancréatite chronique après un premier épisode de pancréatite aiguë.

À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement spécifique pour prévenir les crises de pancréatite aiguë, ni aucune mesure de modification de la maladie. Les patients sont principalement traités avec des soins de soutien qui comprennent une surveillance étroite des fonctions des organes, la gestion de la douleur, la réanimation liquidienne et la nutrition.

Plusieurs scores pronostiques ont été développés pour identifier les patients à risque de développer une pancréatite aiguë sévère. Les scores sont utilisés dans le triage des patients. La plupart des scores comprennent l'âge et une évaluation de la fonction respiratoire, circulatoire et rénale. La glycémie, les plaquettes, l'albumine et le calcium sont utilisés comme marqueurs des pertes de liquide du troisième espace, de l'inflammation, de la lipolyse/nécrose graisseuse et de la fonction endocrinienne pancréatique altérée. D'autres variables cliniques comprennent l'obésité, l'indice de masse corporelle (IMC) et la graisse abdominale.

Les polymorphismes génétiques du facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha et des gènes de la protéine chimioattractante des monocytes (MCP)-1 sont associés à un risque accru de pancréatite aiguë, mais aucun n'est actuellement utilisé en pratique clinique.

Enzymes pancréatiques Activation des enzymes pancréatiques : l'amylase, les lipases (dont la lipase pancréatique, la phospholipase et la stérol estérase) et les protéases (dont la trypsine, la chymotrypsine, la carboxypeptidase et les élastases) jouent un rôle clé dans le développement de la pancréatite aiguë. L'amylase et la lipase élevées sont utilisées dans le diagnostic, mais ne peuvent pas prédire la gravité de la maladie.

Les niveaux de trypsine et d'élastase sont élevés pendant plus longtemps que l'amylase et la lipase avec leurs effets catalyseurs potentiels sur les protéines.

Localement, les enzymes activées sont responsables du développement de la nécrose pancréatique et péripancréatique, mais on sait peu de choses sur l'effet des enzymes circulantes. Théoriquement, les enzymes peuvent catalyser la dégradation des glucides, des lipides et des protéines dans tout le corps, provoquant des altérations métaboliques systémiques et contribuant à la gravité et à la progression de la maladie.

Fonction endocrinienne La pancréatite aiguë est associée à des changements métaboliques importants, qui surviennent dès le stade précoce. Une glycémie élevée est utilisée comme prédicteur de la gravité de la maladie. Il est possible que l'hyperglycémie aggrave le résultat, mais pourrait également être un marqueur de lésions pancréatiques et du stress métabolique lié à une maladie grave. L'hyperglycémie à l'admission était associée au développement d'une nécrose pancréatique et de pseudokystes et à une durée d'hospitalisation plus longue. Les résultats concernant le dysfonctionnement organique de l'hyperglycémie sont équivoques.

Les patients atteints de pancréatite aiguë présentent une dégradation accrue de la pro, mais également une augmentation des taux de proinsuline et d'insuline ainsi que du glucagon et des peptides apparentés au glucagon au cours des premiers jours après l'admission à l'hôpital. Les niveaux fluctuent et peuvent refléter une combinaison d'une réduction transitoire de la sécrétion des cellules bêta et des changements dans la dégradation par les protéases activées du pancréas.

Des niveaux accrus de cortisol pendant la phase aiguë inflammatoire aiguë sont également susceptibles d'être impliqués dans les changements métaboliques. Les études portant sur la fonction endocrinienne au cours de la pancréatite aiguë sont limitées et ne concernent que peu de patients.

Les interactions complexes entre les voies inflammatoires, les hormones intestinales, l'obésité et la fonction endocrinienne sont altérées même après le stade initial de la maladie inflammatoire.

Obésité, lipolyse et pancréatite aiguë Chez les patients atteints de pancréatite aiguë, l'obésité est associée à un risque de complication à la fois locale et systémique. Théoriquement, l'inflammation de bas grade associée à l'obésité prédispose au développement d'une réponse inflammatoire systémique. Les concentrations sériques d'interleukines et de protéine C-réactive (CRP) ont augmenté chez les patients obèses, et les taux d'adiponectine sont associés à la sévérité de la pancréatite aiguë. De plus, l'adiposité abdominale augmente le risque de pancréatite aiguë et est corrélée à la gravité, aux complications locales et au décès. L'association peut refléter une lipolyse dans le tissu adipeux viscéral et la concentration en acides gras est augmentée dans les collections nécrotiques pancréatiques. L'administration intrapéritonéale d'acides gras insaturés à des rats dans un modèle de pancréatite aiguë, l'augmentation des niveaux de cytokines a été associée à un risque accru de dysfonctionnement de plusieurs organes, de nécrose pancréatique et de mortalité. Ces changements ont été prévenus par l'administration de l'orlistat, un inhibiteur de la lipase.

Protéomique et pancréatite aiguë Des études antérieures ont évalué l'identité et la quantité de protéines ainsi que la protéolyse et les modifications post-traductionnelles des protéines dans la pancréatite aiguë. Des modèles animaux ont trouvé une augmentation de certaines protéines liées au stress et à l'inflammation. L'augmentation peut se produire par une synthèse accrue ainsi que par une migration ou une diminution de la dégradation. Des changements similaires sont susceptibles de se produire chez l'homme. Le profilage transcriptomique n'a pas été réalisé dans la pancréatite aiguë. Cependant, la méthode a fourni des informations inestimables sur les changements inflammatoires, les marqueurs diagnostiques potentiels et les changements cellulaires dans plusieurs maladies différentes telles que le diabète, la stéatose hépatique non alcoolique et le cancer du pancréas.

Objectif Les chercheurs prévoient d'élucider la physiopathologie et les sous-types moléculaires de la pancréatite aiguë afin de développer des biomarqueurs spécifiques et d'identifier de nouvelles cibles médicamenteuses. L'évaluation comprendra une analyse de l'impact de l'obésité et du profil métabolique au cours de l'évolution de la pancréatite aiguë.