新辅助 Durvalumab 单独与 Durvalumab 联合 Olaparib 治疗不适合接受顺铂治疗的膀胱肌肉浸润性尿路上皮癌随后进行根治性膀胱切除术的患者

纳入标准：

• 1. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。

  2. 入学时年龄 > 18 岁。 3. 治疗前经尿道活检样本中肌肉浸润性膀胱癌的证据。

  4. 如果尿路上皮癌是主要的组织病理学特征，则所有组织学亚型（小细胞癌除外）都符合条件。

  5. 美国癌症联合委员会第 8 版关于成像的临床分期 T2-T4aN0M0 或 T1-T4aN1M0 疾病。

  6. 来自经尿道活检/切除术的可用原发性肿瘤组织（福尔马林固定石蜡包埋 FFPE 或载玻片）用于生物储存库。

  7. 方案纳入和启动前经尿道切除术后的残留病灶。

  8. 患者必须计划在随机分组时进行根治性膀胱切除术。

  9. 不适合以顺铂为基础的新辅助化疗定义为至少存在以下特征之一：

  1. 肌酐清除率低于 60 mL/min；
  2. 2 级或更严重的听力损失；
  3. 2 级或更严重的神经病变；
  4. 纽约心脏协会 III 级心力衰竭。 10. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0 至 1。 11. 体重 >30kg 12. 足够的正常器官和骨髓功能，定义如下：
• 血红蛋白≥10.0 g/dL，过去 28 天内未输血
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 1.5 x 109/L
• 血小板计数≥100×109/L
• 总胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)。
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤5x ULN 13。 绝经前女性患者在 ICF 签名之前的绝经后状态或阴性尿液或血清妊娠试验的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：如果女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平处于正常水平，则 50 岁以下的女性将被视为绝经后机构绝经后范围或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。

≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。

14. 未禁欲并打算与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性患者必须在整个 ICF 签名/筛选之前使用至少一种高效避孕方法（见第 7.1 节中的表格）药物治疗的总持续时间和药物清除期（最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天）。 该研究将不提供任何避孕方法；如果患者有意参与研究，这是患者的责任。

15. 男性患者在治疗期间和研究药物末次给药后 3 个月内与孕妇或育龄妇女性交时必须使用避孕套。 男性患者的女性伴侣也应该使用高效的避孕方法。 该研究将不提供任何避孕方法；如果患者有意参与研究，这是患者的责任。

16. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗、预定访视、检查和随访。

排除标准：

1. 在过去 3 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究。
2. 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间
3. 任何同时进行的或研究治疗前 3 周内的全身化疗、IP、生物制剂、激素疗法或放射疗法用于癌症治疗。 同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。
4. 首次 IP 给药前 28 天内的主要外科手术（由研究者定义）。 患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来。
5. 同种异体器官移植或双脐带血移植（dUCBT）史。
6. 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者

7. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

   1. 白斑或脱发患者
   2. 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
   3. 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
   4. 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在咨询研究医生后
   5. 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
8. 无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、无法控制的高血压、不稳定型心绞痛、无法控制的心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、无法控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力
9. 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。

10. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了

    1. 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次 IP 给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
    2. 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
    3. 宫颈原位癌的治愈性治疗
    4. 乳腺导管原位癌 (DCIS)
    5. 1 期，1 级子宫内膜癌
11. 由既往癌症治疗引起的持续性毒性（>不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级），不包括脱发
12. 活动性原发性免疫缺陷病史
13. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果）、丙型肝炎（已知阳性 HCV 抗体）或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。 不需要筛查结核病、乙型肝炎、丙型肝炎和/或 HIV 感染，除非临床上怀疑这些感染。

14. 在首次服用 durvalumab 之前的 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    1. 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
    2. 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 <<10 mg/day>> 泼尼松或其等效物
    3. 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
15. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
16. 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始研究治疗之前所需的清除期为 2 周。
17. 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 开始研究治疗前所需的清除期对于恩杂鲁胺或苯巴比妥为 5 周，对于其他药物为 3 周
18. 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者从筛选到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天不愿采用有效的节育措施。
19. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
20. 先前的 durvalumab 临床研究中的先前随机化或治疗，无论治疗组分配如何。
21. 先前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1（包括 durvalumab）或抗 CTLA-4 抗体治疗的患者。