Neoadjuvant Durvalumab ensamt kontra Durvalumab med Olaparib hos patienter som inte är berättigade till cisplatin med muskelinvasivt urinrörscancer i urinblåsan följt av radikal cystektomi

Inklusionskriterier:

• 1. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.

  2. Ålder > 18 år vid tidpunkten för studiestart. 3. Bevis på muskelinvasiv blåscancer i ett transuretralt biopsiprov för förbehandling.

  4. Alla histologiska subtyper (med undantag av småcelligt karcinom) kommer att vara berättigade om urotelial karcinom var det dominerande histopatologiska kännetecknet.

  5. Kliniskt stadium T2-T4aN0M0 eller T1-T4aN1M0 sjukdom på bildbehandling av American Joint Commission on Cancer, åttonde upplagan.

  6. Tillgänglig primär tumörvävnad (formalinfixerad paraffininbäddad FFPE eller objektglas) från transuretral biopsi/resektion för biorepository.

  7. Återstående sjukdom efter transuretral resektion före protokollinkludering och initiering.

  8. Patienten måste planera att genomgå en radikal cystektomi vid tidpunkten för randomiseringen.

  9. Olämplig för cisplatinbaserad neoadjuvant kemoterapi definierad som närvaron av minst en av egenskaperna nedan:

  1. Kreatininclearance mindre än 60 ml/min;
  2. Grad 2 eller värre hörselnedsättning;
  3. Grad 2 eller värre neuropati;
  4. New York Heart Association klass III hjärtsvikt. 10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 1. 11. Kroppsvikt >30 kg 12. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Hemoglobin ≥10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
• Absolut neutrofilantal (ANC) 1,5 x 109/L
• Trombocytantal ≥100 x 109/L
• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser finns, i vilket fall den måste vara ≤5x ULN 13. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest före ICF-signatur för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller: Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausalt område för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

14. Kvinnliga fertila patienter som inte är abstinenta och avser att vara sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda minst en mycket effektiv preventivmetod (se tabell i avsnitt 7.1) före ICF-signatur/screening under hela total varaktighet av läkemedelsbehandlingen och läkemedlets tvättperiod (90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi). Studien kommer inte att tillhandahålla någon preventivmetod; detta är patientens ansvar i händelse av avsikt att delta i studien.

15. Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet när de har samlag med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel. Studien kommer inte att tillhandahålla någon preventivmetod; detta är patientens ansvar i händelse av avsikt att delta i studien.

16. Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling, planerade besök, undersökningar och uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 3 veckorna.
2. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie
3. Eventuell samtidig eller inom 3 veckor före studiebehandling systemisk kemoterapi, IP, biologisk, hormonbehandling eller strålbehandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
4. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av någon större operation.
5. Historik av allogen organtransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
6. Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML

7. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

   1. Patienter med vitiligo eller alopeci
   2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
   3. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
   4. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
   5. Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
8. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
9. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.

10. Historik om en annan primär malignitet förutom

    1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
    2. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    3. Kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen
    4. Duktalt karcinom in situ (DCIS) i bröstet
    5. Stadium 1, endometriekarcinom grad 1
11. Ihållande toxicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci
12. Historik med aktiv primär immunbrist
13. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C (känd positiv HCV-antikropp) eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2 antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA. Screening för tuberkulos, hepatit B, hepatit C och/eller HIV-infektioner krävs inte, såvida det inte finns klinisk misstanke om dessa infektioner.

14. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga <<10 mg/dag>> av prednison eller motsvarande
    3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
15. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
16. Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 2 veckor.
17. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandling påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel
18. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi.
19. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
20. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab oavsett behandlingsarmsplacering.
21. Patienter som tidigare har fått anti-PD-1, anti PD-L1, inklusive durvalumab, eller anti CTLA-4 antikroppar.