Neoadjuvantní durvalumab samotný versus durvalumab s olaparibem u pacientů nezpůsobilých pro cisplatinu se svalově invazivním uroteliálním karcinomem močového měchýře s následnou radikální cystektomií

Kritéria pro zařazení:

• 1. Schopnost dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

  2. Věk > 18 let v době vstupu do studia. 3. Důkaz svalově invazivního karcinomu močového měchýře ve vzorku transuretrální biopsie před léčbou.

  4. Všechny histologické podtypy (s výjimkou malobuněčného karcinomu) budou vhodné, pokud byl převládajícím histopatologickým znakem uroteliální karcinom.

  5. Klinické stadium onemocnění T2-T4aN0M0 nebo T1-T4aN1M0 na zobrazování podle American Joint Commission on Cancer, osmé vydání.

  6. Dostupná primární nádorová tkáň (v parafínu fixovaná FFPE nebo sklíčka) z transuretrální biopsie/resekce pro biorepozitář.

  7. Reziduální onemocnění po transuretrální resekci před zařazením do protokolu a zahájením.

  8. Pacient musí v době randomizace plánovat radikální cystektomii.

  9. Nevhodné pro neoadjuvantní chemoterapii na bázi cisplatiny definovanou jako přítomnost alespoň jedné z níže uvedených charakteristik:

  1. clearance kreatininu nižší než 60 ml/min;
  2. ztráta sluchu 2. stupně nebo horší;
  3. neuropatie 2. nebo horšího stupně;
  4. Srdeční selhání třídy III podle New York Heart Association. 10. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. 11. Tělesná hmotnost > 30 kg 12. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Hemoglobin ≥10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 x 109/l
• Počet krevních destiček ≥100 x 109/l
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN 13. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru před podpisem ICF u pacientek před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk: Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzální rozsah pro instituci nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).

Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

14. Pacientky ve fertilním věku, které neabstinují a mají v úmyslu být sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat alespoň 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz tabulka v části 7.1) před podpisem/screeningem ICF po celou dobu celková doba trvání lékové léčby a období vymývání léku (90 dní po poslední dávce monoterapie durvalumabem). Studie neposkytne žádnou metodu antikoncepce; za to odpovídá pacient v případě záměru zúčastnit se studie.

15. Mužští pacienti musí při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku používat kondom během léčby a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku. Partnerky mužských pacientů by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce. Studie neposkytne žádnou metodu antikoncepce; za to odpovídá pacient v případě záměru zúčastnit se studie.

16. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby, plánovaných návštěv, vyšetření a sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 týdnů.
2. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
3. Jakákoli souběžná systémová chemoterapie, IP, biologická, hormonální terapie nebo radioterapie pro léčbu rakoviny, nebo v průběhu 3 týdnů před studovanou léčbou. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
4. Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
5. Anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
6. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML

7. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
8. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezily dodržování požadavků studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
9. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.

10. Anamnéza jiné primární malignity kromě

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    3. Kurativně léčena in situ rakovina děložního čípku
    4. Duktální karcinom in situ (DCIS) prsu
    5. Stádium 1, karcinom endometria 1. stupně
11. Přetrvávající toxicity (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie
12. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
13. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C (známá pozitivní HCV protilátka) nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Screening na tuberkulózu, hepatitidu B, hepatitidu C a/nebo HIV infekce není vyžadován, pokud neexistuje klinické podezření na tyto infekce.

14. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
15. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
16. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny.
17. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby ve studii je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky
18. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
19. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
20. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
21. Pacienti, kteří dříve dostávali protilátky anti-PD-1, anti PD-L1, včetně durvalumabu, nebo anti CTLA-4 protilátky.