Neoadjuverende Durvalumab alene versus Durvalumab med Olaparib hos patienter, der ikke er berettigede til cisplatin med muskelinvasivt urothelialt blærekarcinom efterfulgt af radikal cystektomi

Inklusionskriterier:

• 1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol.

  2. Alder > 18 år ved studieoptagelse. 3. Evidens for muskelinvasiv blærekræft i en transurethral biopsiprøve til forbehandling.

  4. Alle histologiske undertyper (med undtagelse af småcellet karcinom) vil være kvalificerede, hvis urothelial carcinom var det dominerende histopatologiske træk.

  5. Klinisk fase T2-T4aN0M0 eller T1-T4aN1M0 sygdom på billeddannelse af American Joint Commission on Cancer, ottende udgave.

  6. Tilgængeligt primært tumorvæv (formalinfikseret paraffinindlejret FFPE eller objektglas) fra transurethral biopsi/resektion til biodepot.

  7. Restsygdom efter transurethral resektion før protokolinkludering og initiering.

  8. Patienten skal planlægge at gennemgå en radikal cystektomi på randomiseringstidspunktet.

  9. Uegnet til cisplatin-baseret neoadjuverende kemoterapi defineret som tilstedeværelsen af ​​mindst én af nedenstående karakteristika:

  1. Kreatininclearance mindre end 60 ml/min;
  2. Grad 2 eller værre høretab;
  3. Grad 2 eller værre neuropati;
  4. New York Heart Association klasse III hjertesvigt. 10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. 11. Kropsvægt >30 kg 12. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• Hæmoglobin ≥10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
• Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 x 109/L
• Blodpladeantal ≥100 x 109/L
• Total bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN 13. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest før ICF-signatur for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder: Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalt område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisering (bilateral oophorektomi eller hysterektomi).

Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

14. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som ikke er afholdende og har til hensigt at være seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal være i brug af mindst 1 yderst effektiv præventionsmetode (se tabellen i afsnit 7.1) før ICF-signatur/screening gennem hele samlet varighed af lægemiddelbehandlingen og lægemiddeludvaskningsperioden (90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi). Undersøgelsen vil ikke give nogen præventionsmetode; dette er patientens ansvar i tilfælde af hensigt om at deltage i undersøgelsen.

15. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv form for prævention. Undersøgelsen vil ikke give nogen præventionsmetode; dette er patientens ansvar i tilfælde af hensigt om at deltage i undersøgelsen.

16. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling, planlagte besøg, undersøgelser og opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 3 uger.
2. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
3. Enhver samtidig eller inden for 3 uger før studiebehandlingen systemisk kemoterapi, IP, biologisk, hormonbehandling eller strålebehandling til cancerbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
4. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Patienterne skal være kommet sig over alle virkninger af enhver større operation.
5. Anamnese med allogen organtransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).
6. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML

7. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Patienter med vitiligo eller alopeci
   2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
   5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
8. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
9. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.

10. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

    1. Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for tilbagefald
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    3. Kurativt behandlet in situ kræft i livmoderhalsen
    4. Ductal carcinoma in situ (DCIS) i brystet
    5. Stadie 1, endometriekarcinom grad 1
11. Vedvarende toksicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaget af tidligere cancerterapi, ekskl. alopeci
12. Anamnese med aktiv primær immundefekt
13. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-testning i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C (kendt positivt HCV antistof) eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Screening for tuberkulose, hepatitis B, hepatitis C og/eller HIV-infektioner er ikke påkrævet, medmindre der er klinisk mistanke om disse infektioner.

14. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
15. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
16. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger.
17. Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler
18. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi.
19. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
20. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm.
21. Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1, anti PD-L1, inklusive durvalumab eller anti CTLA-4 antistoffer.