Solo durvalumab neoadiuvante rispetto a durvalumab con olaparib in pazienti non idonee al cisplatino con carcinoma uroteliale muscolo-invasivo della vescica seguito da cistectomia radicale

Criterio di inclusione:

• 1. In grado di fornire il consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.

  2. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio. 3. Evidenza di cancro della vescica muscolo-invasivo in un campione di biopsia transuretrale pretrattamento.

  4. Tutti i sottotipi istologici (ad eccezione del carcinoma a piccole cellule) saranno idonei se il carcinoma uroteliale era la caratteristica istopatologica predominante.

  5. Malattia in stadio clinico T2-T4aN0M0 o T1-T4aN1M0 all'imaging dell'American Joint Commission on Cancer, ottava edizione.

  6. Tessuto tumorale primario disponibile (FFPE o vetrini inclusi in paraffina fissati in formalina) da biopsia/resezione transuretrale per biorepository.

  7. Malattia residua post resezione transuretrale prima dell'inclusione e dell'inizio del protocollo.

  8. Il paziente deve avere in programma di sottoporsi a cistectomia radicale al momento della randomizzazione.

  9. Non idoneo alla chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino definita come la presenza di almeno una delle seguenti caratteristiche:

  1. Clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min;
  2. Perdita dell'udito di grado 2 o peggiore;
  3. Neuropatia di grado 2 o peggiore;
  4. Scompenso cardiaco di classe III della New York Heart Association. 10. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1. 11. Peso corporeo >30 kg 12. Adeguata funzionalità normale degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Emoglobina ≥10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 x 109/L
• Conta piastrinica ≥100 x 109/L
• Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN 13. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo prima della firma ICF per le pazienti in pre-menopausa femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età: Le donne di età <50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nel gamma post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

14. Le pazienti di sesso femminile in età fertile che non sono astinenti e intendono essere sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace (vedere tabella nella Sezione 7.1) prima della firma/screening dell'ICF durante tutto il durata totale del trattamento farmacologico e periodo di sospensione del farmaco (90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia). Lo studio non fornirà alcun metodo contraccettivo; questa è responsabilità del paziente in caso di intenzione di partecipare allo studio.

15. I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile dovrebbero utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace. Lo studio non fornirà alcun metodo contraccettivo; questa è responsabilità del paziente in caso di intenzione di partecipare allo studio.

16. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate, gli esami e il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 3 settimane.
2. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
3. Qualsiasi concomitante o entro 3 settimane prima del trattamento in studio chemioterapia sistemica, IP, terapia biologica, ormonale o radioterapia per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
4. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
5. Storia di trapianto di organi allogenici o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
6. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML

7. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Pazienti con vitiligine o alopecia
   2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
   3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
8. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto
9. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.

10. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
    2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    3. Cancro della cervice trattato in modo curativo in situ
    4. Carcinoma duttale in situ (DCIS) della mammella
    5. Stadio 1, carcinoma endometriale di grado 1
11. Tossicità persistenti (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia
12. Storia di immunodeficienza primaria attiva
13. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C (anticorpo HCV positivo noto) o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. Lo screening per la tubercolosi, l'epatite B, l'epatite C e/o le infezioni da HIV non è richiesto, a meno che non vi sia il sospetto clinico di queste infezioni.

14. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
15. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
16. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane.
17. L'uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di interruzione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti
18. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
19. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
20. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
21. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anticorpi anti-PD-1, anti PD-L1, incluso durvalumab, o anti CTLA-4.