Neoadjuvantes Durvalumab allein versus Durvalumab mit Olaparib bei Patienten, die für Cisplatin mit muskelinvasivem Urothelkarzinom der Blase, gefolgt von radikaler Zystektomie, nicht geeignet sind

Einschlusskriterien:

• 1. Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.

  2. Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt. 3. Nachweis von muskelinvasivem Blasenkrebs in einer transurethralen Biopsieprobe vor der Behandlung.

  4. Alle histologischen Subtypen (mit Ausnahme des kleinzelligen Karzinoms) sind geeignet, wenn das Urothelkarzinom das vorherrschende histopathologische Merkmal war.

  5. T2-T4aN0M0- oder T1-T4aN1M0-Erkrankung im klinischen Stadium in der Bildgebung der American Joint Commission on Cancer, achte Ausgabe.

  6. Verfügbares Primärtumorgewebe (formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes FFPE oder Objektträger) aus der transurethralen Biopsie/Resektion für das Biorepository.

  7. Resterkrankung nach transurethraler Resektion vor Aufnahme und Beginn des Protokolls.

  8. Der Patient muss zum Zeitpunkt der Randomisierung eine radikale Zystektomie planen.

  9. Ungeeignet für eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie, definiert als das Vorhandensein von mindestens einem der folgenden Merkmale:

  1. Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min;
  2. Schwerhörigkeit Grad 2 oder schlimmer;
  3. Neuropathie Grad 2 oder schlechter;
  4. Herzinsuffizienz Klasse III der New York Heart Association. 10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. 11. Körpergewicht > 30 kg 12. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:
• Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x 109/l
• Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN 13 sein. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vor der ICF-Unterschrift für weibliche prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten die folgenden altersspezifischen Anforderungen: Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel aufweisen postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder einer chirurgischen Sterilisation unterzogen (beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie).

Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.

14. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht abstinent sind und beabsichtigen, mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv zu sein, müssen mindestens 1 hochwirksame Verhütungsmethode (siehe Tabelle in Abschnitt 7.1) vor der ICF-Unterzeichnung/dem Screening während des gesamten Zeitraums anwenden Gesamtdauer der medikamentösen Behandlung und Auswaschphase (90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie). Die Studie stellt keine Verhütungsmethode bereit; dies liegt in der Verantwortung des Patienten, falls er beabsichtigt, an der Studie teilzunehmen.

15. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden. Die Studie stellt keine Verhütungsmethode bereit; dies liegt in der Verantwortung des Patienten, falls er beabsichtigt, an der Studie teilzunehmen.

16. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung, geplanten Besuche, Untersuchungen und Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Wochen.
2. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
3. Alle gleichzeitig oder innerhalb von 3 Wochen vor der Studienbehandlung systemische Chemotherapie, IP, biologische, Hormontherapie oder Strahlentherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
4. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
5. Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder doppelten Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).
6. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten

7. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
8. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Krampfanfälle, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
9. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.

10. Geschichte einer anderen primären Malignität außer

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    3. Kurativ behandelter in situ Krebs des Gebärmutterhalses
    4. Duktales Carcinoma in situ (DCIS) der Brust
    5. Stufe 1, Grad 1 Endometriumkarzinom
11. Anhaltende Toxizitäten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie
12. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
13. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C (bekanntermaßen positiver HCV-Antikörper) oder humanes Immundefizienzvirus (positive HIV 1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist. Ein Screening auf Tuberkulose, Hepatitis B, Hepatitis C und/oder HIV-Infektionen ist nicht erforderlich, es sei denn, es besteht ein klinischer Verdacht auf diese Infektionen.

14. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
15. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
16. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen.
17. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
18. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
19. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
20. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.
21. Patienten, die zuvor Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, einschließlich Durvalumab-, oder Anti-CTLA-4-Antikörper erhalten haben.